血小板MAPKの20年以上の歴史：私たちは実際に何を知っているのか？

Platelet MAPKs a 20+year history: what do we really know?

• Pravin Patel
• Ulhas P Naik

抄録

血小板におけるMAPKの存在は20年以上前から知られていた。それ以来、血小板におけるMAPKの活性化を引き起こす条件や、分子レベルから生理レベルまでの多様な血小板機能を調節する役割について、数百件の報告が発表されてきた。しかし、このような報告の不協和音は、一貫性がなく、時には矛盾した知見を伴っており、大きな混乱をもたらしています。10年以上前に血小板MAPKsのレビューが最後に発表されて以来、新規ノックアウトマウスモデルを含む50以上の報告があり、我々の知識をさらに深めてきました。そこで、我々は、血小板MAPKについて知られていることを明確にするために、広範な文献レビューを行った。具体的には、MAPKがどのように活性化されるのか、また血小板でどのようなシグナル伝達カスケードを制御しているのかについて現在知られていることを、ノックアウトマウスモデルから得られた最近の知見を取り入れて議論する。さらに、それぞれのMAPKが血小板の機能を制御する上で果たす役割についても議論する。そうすることで、MAPKの役割を明らかにし、将来の研究者を待つこの分野の知識のギャップを明らかにしたいと考えている。さらに、一般的に使用されているMAPK阻害薬のオフターゲット効果に特に焦点を当てて、現在の研究の限界について議論する。最後に、現在の臨床試験データの分析を行い、抗血栓療法としてのMAPK阻害薬の臨床的有用性について考察する。

The existence of MAPKs in platelets has been known for over 20 years. Since that time hundreds of reports have been published describing the conditions that cause MAPK activation in platelets and their role in regulating diverse platelet functions from the molecular to physiological level. However, this cacophony of reports, with inconsistent and sometimes contradictory findings, has muddied the waters leading to great confusion. Since the last review of platelet MAPKs was published over a decade ago, there have been more than 50 reports, including the description of novel knockout mouse models, that have furthered our knowledge since then. Therefore, we undertook an extensive literature review to delineate what is known about platelet MAPKs. We specifically discuss what is currently known about how MAPKs are activated and what signaling cascades they regulate in platelets incorporating recent findings from knockout mouse models. In addition, we will discuss the role each MAPK plays in regulating distinct platelet functions. In doing so, we hope to clarify the role for MAPKs and identify knowledge gaps in this field that await future researchers. In addition, we discuss the limitations of current studies with a particular focus on the off-target effects of commonly used MAPK inhibitors. We conclude with a look at the clinical utility of MAPK inhibitors as potential antithrombotic therapies with an analysis of current clinical trial data.

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