ワルデンストレム・マクログログロブリン血症B細胞のTLR媒介活性化は、血漿細胞分化からのアンカップリングを明らかにした

TLR-mediated activation of Waldenström macroglobulinemia B cells reveals an uncoupling from plasma cell differentiation.

• Jennifer Shrimpton
• Matthew A Care
• Jonathan Carmichael
• Kieran Walker
• Paul Evans
• Charlotte Evans
• Ruth de Tute
• Roger Owen
• Reuben M Tooze
• Gina M Doody

抄録

ウォルデンストローム・マクログロブリン血症（WM）は、クローン性B細胞が骨髄に浸潤し、モノクローナル免疫グロブリンMパラプロテインを分泌する腫瘍性血漿細胞の小区画を生じさせる稀な悪性腫瘍である。最近のWMの基礎となる突然変異に関する研究により、このリンパ腫の病態についてのより大きな洞察が可能になってきた。しかし、WM B細胞がどのように分化し、免疫刺激にどのように反応するかについては、その特徴があまり明らかにされていない。本研究では、確立されたin vitroモデル系を用いてWM B細胞の分化を評価した。T細胞依存性の条件を用いて、正常ドナーのB細胞を用いた実験と同様の頻度でWMサンプルからCD138+血漿細胞を得た。予期せぬことに、WMのB細胞の一部は、通常プラスマブラスト転移に関連し、細胞の分化が進むにつれて維持される表面マーカーであるCD38のアップレギュレーションに失敗していた。正常なB細胞では、Toll様受容体7（TLR7）の活性化とB細胞受容体の架橋が同時に行われると、CD40を介した刺激と同様の効率で増殖と分化が促進される。これとは対照的に、TLR7アゴニストR848で刺激した場合、WM B細胞は転写調節因子の適切な変化を実行できず、TLRシグナル伝達が形質細胞の分化プログラムからアンカップリングされていることが明らかになった。CD40Lの供給は、この欠陥を克服するのに十分であった。このように、生体内で観察される限られたクローンタイプのWM血漿細胞分化は、統合的な活性化の厳密な要件に起因している可能性がある。

Waldenström macroglobulinemia (WM) is a rare malignancy in which clonal B cells infiltrate the bone marrow and give rise to a smaller compartment of neoplastic plasma cells that secrete monoclonal immunoglobulin M paraprotein. Recent studies into underlying mutations in WM have enabled a much greater insight into the pathogenesis of this lymphoma. However, there is considerably less characterization of the way in which WM B cells differentiate and how they respond to immune stimuli. In this study, we assess WM B-cell differentiation using an established in vitro model system. Using T-cell-dependent conditions, we obtained CD138+ plasma cells from WM samples with a frequency similar to experiments performed with B cells from normal donors. Unexpectedly, a proportion of the WM B cells failed to upregulate CD38, a surface marker that is normally associated with plasmablast transition and maintained as the cells proceed with differentiation. In normal B cells, concomitant Toll-like receptor 7 (TLR7) activation and B-cell receptor cross-linking drives proliferation, followed by differentiation at similar efficiency to CD40-mediated stimulation. In contrast, we found that, upon stimulation with TLR7 agonist R848, WM B cells failed to execute the appropriate changes in transcriptional regulators, identifying an uncoupling of TLR signaling from the plasma cell differentiation program. Provision of CD40L was sufficient to overcome this defect. Thus, the limited clonotypic WM plasma cell differentiation observed in vivo may result from a strict requirement for integrated activation.

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