細胞ストレスのドライバーおよび緩和因子としてのアンドロゲン受容体の役割

The role of the androgen receptor as a driver and mitigator of cellular stress.

• Dimitrios Doultsinos
• Ian Mills

抄録

前立腺がんは男性に多く発生するがんであり、核内ホルモン受容体であるアンドロゲン受容体（AR）の活性に依存している。ARは正常な前立腺の発達と前立腺癌の進行の両方に必要であるため、前立腺癌は専門的な腺機能を維持するARに依存した生物学的プロセスの摂動から発生する可能性があります。もちろん、その典型的な例は、正常な前立腺分泌体の臓器型特異的成分であるPSAを前立腺癌のバイオマーカーとして使用することである。さらに、限局性前立腺がんは、増殖指数が低く、体細胞突然変異が不均一に配列されていることが特徴であり、多巣性の疾患パターンとなっている。私たちは、ARに依存し、重要な腺プロセスの異常を示す多くの生物学的プロセスを同定してきました。腺は、グリコシル化、オルガネラ生合成、小胞輸送などの共依存的なプロセスに支えられたタンパク質合成を含む高率の代謝活動を特徴としています。同化代謝、タンパク質の折り畳みおよび処理の障害は、必然的に腺細胞、特に分泌が主な機能である腔内上皮細胞に、タンパク質の毒性および酸化ストレスを課すことになります。癌の発症に伴い、低酸素条件下での解糖および同化活性に対する負のフィードバック効果の低下や、PI 3-キナーゼ/mTOR活性の調節障害によるタンパク質合成の亢進など、重要な代謝異常も発生している。このレビューでは、アンフォールドタンパク応答とmTOR活性の調節因子に焦点を当てた腺機能と同様に、がんの発生をサポートするARレジュロームの構成要素に焦点を当てていきます。

Prostate cancer is a high-incidence male cancer, which is dependent on the activity of a nuclear hormone receptor, the androgen receptor (AR). Since the AR is required for both normal prostate gland development and for prostate cancer progression, it is possible that prostate cancer evolves from perturbations in AR-dependent biological processes that sustain specialist glandular functions. The archetypal example of course is the use of PSA, an organ-type specific component of the normal prostate secretome, as a biomarker of prostate cancer. Furthermore, localised prostate cancer is characterised by a low proliferative index and a heterogenous array of somatic mutations aligned to a multifocal disease pattern. We and others have identified a number of biological processes that are AR-dependent and represent aberrations in significant glandular processes. Glands are characterised by high-rates of metabolic activity including protein synthesis supported by co-dependent processes such as glycosylation, organelle biogenesis and vesicle trafficking. Impairment in anabolic metabolism, protein folding and processing will inevitably impose proteotoxic and oxidative stress on glandular cells, and in particular, luminal epithelial cells for which secretion is their primary function. As cancer develops there is also significant metabolic dysregulation including impaired negative feedback effects on glycolytic and anabolic activity under conditions of hypoxia and heightened protein synthesis due to dysregulated PI 3-kinase/mTOR activity. In this review we will focus on the components of the AR regulome that support cancer development as well as glandular functions focussing on the unfolded protein response and on regulators of mTOR activity.