心筋虚血再灌流（IR）傷害に対する抗炎症性ICAM-1 siRNA送達を媒介する生体内分岐ポリ(β-アミノエステル)は、心筋虚血再灌流（IR）傷害に対する抗炎症性ICAM-1 siRNA送達を媒介している。

Bioreducible, branched poly(β-amino ester)s mediate anti-inflammatory ICAM-1 siRNA delivery against myocardial ischemia reperfusion (IR) injury.

• Xiao Wang
• Qiujun Liang
• Yiming Mao
• Rujing Zhang
• Qiurong Deng
• Yongbing Chen
• Rongying Zhu
• Shanzhou Duan
• Lichen Yin

抄録

炎症関連遺伝子に対するsiRNA媒介RNA干渉（RNAi）は、心筋虚血再灌流（IR）傷害の治療に有望なモダリティを提供しますが、その成功は効率的で安全なsiRNA送達ビークルの開発に決定的に依存しています。本研究では、ICAM-1 siRNAをラット心筋微小血管内皮細胞（RCMEC）に効率的に送達するために、レドックス応答性ドメインを内蔵した分岐型ポリ（β-アミノエステル）を開発しました。多価構造を持つ分岐型BPAE-SSは、直鎖状アナログと比較して強力なsiRNA結合親和性を示し、RCMECに内在化すると細胞内グルタチオン（GSH）によって瞬時に小片に分解され、オンデマンドでsiRNAを放出し、トランスフェクション後の物質の毒性を低減します。BPAE-SSは、これらの重要な障壁を同期的に克服することで、IRを受けたラットのICAM-1ノックダウンを400μg/kgのsiRNAを単回静脈注射で仲介し、その後、心筋の炎症、アポトーシス、線維化を抑制して心機能を回復させました。本研究は、非ウイルス性siRNAデリバリーに対する複数の重要な課題に対応できるユニークなデリバリーシステムを提供し、BPAE-SSを介したICAM-1サイレンシングの強力な治療効果は、心筋IR傷害の抗炎症治療のための有望な戦略を提供します。

siRNA-mediated RNA interference (RNAi) against inflammation-related genes provides a promising modality for the treatment of myocardial ischemia reperfusion (IR) injury, and its success is critically dependent on the development of efficient yet safe siRNA delivery vehicles. Herein, we developed a bioreducible, branched poly(β-amino ester) with built-in redox-responsive domains (BPAE-SS) for the effective ICAM-1 siRNA delivery into injured rat cardiac microvascular endothelial cells (RCMECs). The branched BPAE-SS with a multivalent structure afforded potent siRNA binding affinity compared to its linear analogue, while upon internalization into RCMECs it was instantaneously degraded by intracellular glutathione (GSH) into small segments to mediate "on-demand" siRNA release and diminish the toxicity of post-transfection materials. By synchronizingly overcoming these critical barriers, BPAE-SS mediated remarkable ICAM-1 knockdown in IR-injured rats at 400 μg siRNA per kg via single i.v. injection, and subsequently suppressed myocardial inflammation, apoptosis, and fibrosis to recover the cardiac function. This study therefore provides a unique delivery system that can address the multiple critical challenges against non-viral siRNA delivery, and the potent therapeutic efficacy of BPAE-SS-mediated ICAM-1 silencing provides a promising strategy for the anti-inflammatory treatment of myocardial IR injury.