欠損ゼブラフィッシュにおけるmRNAスプライシングの広範な変化は、T細胞発生の制御因子であることを明らかにした

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Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..2020 Jul;117(27):15799-15808. 1917812117. doi: 10.1073/pnas.1917812117.Epub 2020-06-22.

欠損ゼブラフィッシュにおけるmRNAスプライシングの広範な変化は、T細胞発生の制御因子であることを明らかにした

Pervasive changes of mRNA splicing in -deficient zebrafish identify as a regulator of T cell development.

Divine-Fondzenyuy Lawir
Katarzyna Sikora
Connor P O'Meara
Michael Schorpp
Thomas Boehm

PMID: 32571908 DOI: 10.1073/pnas.1917812117.

抄録

真核生物細胞のトランスクリプトームは、望ましくないタンパク質バリアントの生成を避けるために、常にエラーがないか監視されています。進化的に保存されているナンセンス媒介mRNA崩壊（NMD）経路は、異常なmRNAを分解するだけでなく、変化した生理的状態に応じてトランスクリプトアバンダンスを調節する機能も持っている。本研究では、このNMD経路の中心的な構成要素をコードしているNMDのゼブラフィッシュ変異体について述べている。この突然変異体のホモ接合体（Y163X）は受精後10日目まで生存し、突然変異体表現型の最も顕著な特徴の一つとしてT細胞の発達障害を呈した。発現された遺伝子を解析したところ、プレmRNAスプライシング経路の制御障害が確認され、それに伴って正準スプライシングアクチベーター（SRSF）とリプレッサー（HNRNP）の自動制御が乱れていることがわかった。欠損変異体では、非カノニカルスプライシング制御因子として知られるリボソームタンパク質のNMD感受性転写物が大幅に増加し、特にゼブラフィッシュ幼虫でNMD感受性転写物を人為的に増加させると、T細胞の発生が著しく阻害された。本研究の結果は、免疫系の組織外リボソーム特異的な機能を明らかにしたものであり、ゼブラフィッシュモデルを用いて、脊椎動物の文脈で欠損症の影響を研究することの利点を実証するものである。

The transcriptome of eukaryotic cells is constantly monitored for errors to avoid the production of undesired protein variants. The evolutionarily conserved nonsense-mediated mRNA decay (NMD) pathway degrades aberrant mRNAs, but also functions in the regulation of transcript abundance in response to changed physiological states. Here, we describe a zebrafish mutant of , encoding the central component of the NMD machinery. Fish homozygous for the allele (Y163X) survive until day 10 after fertilization, presenting with impaired T cell development as one of the most conspicuous features of the mutant phenotype. Analysis of differentially expressed genes identified dysregulation of the pre-mRNA splicing pathway, accompanied by perturbed autoregulation of canonical splicing activators (SRSF) and repressors (HNRNP). In -deficient mutants, NMD-susceptible transcripts of ribosomal proteins that are known for their role as noncanonical splicing regulators were greatly increased, most notably, When the levels of NMD-susceptible transcripts were artificially increased in zebrafish larvae, T cell development was significantly impaired, suggesting that perturbed autoregulation of splicing contributes to failing T cell development in deficiency. Our results identify an extraribosomal tissue-specific function to in the immune system, and thus exemplify the advantages of the zebrafish model to study the effects of -deficiency in the context of a vertebrate organism.