エプスタイン・バー・ウイルス陽性血球貪食性リンパ球症の小児の遺伝子解析とTヘルパー1/Tヘルパー2型サイトカインとの関連性

[A genetic analysis of children with Epstein-Barr virus-positive hemophagocytic lymphohistiocytosis and its association with T-helper type 1/T-helper type 2 cytokines].

• Yao Zhang
• Yong-Min Tang

抄録

目的:

エプスタイン・バー・ウイルス（EBV）陽性の血球貪食性リンパ球症（HLH）を有する小児の予後に及ぼす遺伝的変異の影響およびサイトカインとの関連を検討する。

OBJECTIVE: To study the effect of genetic variation on the prognosis of children with Epstein-Barr virus (EBV)-positive hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and its association with cytokines.

方法:

関連遺伝子のシークエンシングを受けたEBV陽性のHLH児81名が登録された。遺伝子検出の結果により、非変異群と変異群に分けた。遺伝子変異のパターンに応じて、変異群はさらに単一ヘテロ接合性変異（SHM）、二重ヘテロ接合性変異（DHM）、ホモ接合性または複合ヘテロ接合性変異（H-CHM）の3つのサブグループに分けられた。サイトカインの血清レベルを測定し、HLH遺伝子変異との関連を分析した。

METHODS: A total of 81 EBV-positive HLH children who received the sequencing of related genes were enrolled. According to the results of gene detection, they were divided into a non-mutation group and a mutation group. According to the pattern of gene mutation, the mutation group was further divided into three subgroups: single heterozygous mutation (SHM), double heterozygous mutation (DHM), and homozygous or compound heterozygous mutation (H-CHM). The serum levels of cytokines were measured and their association with HLH gene mutations was analyzed.

結果:

UNC13D遺伝子変異が最も頻度が高かった（13/46, 28%）。STXBP2 c.575G>A(p.R192H)とUNC13D c.604C>A(p.L202M)の変異(病原性の可能性が高い)が初めて報告された。変異群は非変異群に比べて腫瘍壊死因子α（TNF-α）のレベルが有意に高かったが、インターフェロンγ（IFN-γ）のレベルは非変異群に比べて有意に低かった（P＜0.05）。DHMサブグループのIL-4レベルは非変異群よりも高かったが、H-CHMサブグループのIL-4レベルはDHM群よりも低かった(P<0.0083)。H-CHMサブグループの1年全生存率は、非変異群、SHMサブグループ、DHMサブグループと比較して有意に低かった（39％±15％ vs 85％±6％/86％±7％/91％±9％、P=0.001）。

RESULTS: UNC13D gene mutation had the highest frequency (13/46, 28%). The STXBP2 c.575G>A(p.R192H) and UNC13D c.604C>A(p.L202M) mutations (likely pathogenic) were reported for the first time. The mutation group had a significantly higher level of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) than the non-mutation group, while it had a significantly lower level of interferon gamma (IFN-γ) than the non-mutation group (P<0.05). The IL-4 level of the DHM subgroup was higher than that of the non-mutation group, while the IL-4 level of the H-CHM subgroup was lower than that of the DHM group (P<0.0083). The H-CHM subgroup had a significantly lower 1-year overall survival rate than the non-mutation group, the SHM subgroup, and the DHM subgroup (39%±15% vs 85%±6%/86%±7%/91%±9%, P=0.001).

結論:

変異群ではIFN-γレベルの有意な低下が認められた。ホモ接合性または複合ヘテロ接合性の変異を持つ子供は予後が悪い傾向にあるが、他の変異は予後に大きな影響を与えない。

CONCLUSIONS: There is a significant reduction in IFN-γ level in the mutation group. Children with homozygous or compound heterozygous mutation tend to have poorer prognosis, while other mutations do not have a significant impact on prognosis.