E-ファルマコフォアをベースとしたバーチャルスクリーニング、分子ドッキング、メインプロテアーゼを標的とした分子動力学を用いたSARS-CoV-2に対する薬剤のリパーポージング

Drug repurposing against SARS-CoV-2 using E-pharmacophore based virtual screening, molecular docking and molecular dynamics with main protease as the target.

• K G Arun
• C S Sharanya
• J Abhithaj
• Dileep Francis
• C Sadasivan

抄録

2019年12月に中国から初めて報告されて以来、β-コロナウイルスSARS-CoV-2によるCOVID-19パンデミックは、約559万人に感染し、世界中で0.35万人以上の命を奪っているという驚くべき速さで広がっています。臨床的に承認されたワクチンや薬剤がないことが、パンデミック対策の最大のネックとなっています。薬剤の再利用は、SARS-CoV-2に対して有効な既知の薬剤を特定することで、薬剤開発のプロセスを迅速化することができます。SARS-CoV-2のメインプロテアーゼは、宿主内部でのウイルス増殖に不可欠な役割を果たしていることから、有望な創薬ターゲットである。本研究では，イミダゾールカルバキシイミド阻害剤との複合体であるウイルスプロテアーゼの結晶構造を用いて，E-ファルマコフォア仮説を構築した。superDRUG2データベースに登録されている薬剤を用いて、再利用可能な候補薬剤を同定した。ファーマコフォアベースのスクリーニングから得られたヒット化合物は、異なる精度での分子ドッキングを含む構造ベースのアプローチを用いてさらにスクリーニングされた。最も有望な化合物の結合エネルギーは、MM-GBSAを用いて推定した。選択された薬剤とターゲット間の相互作用の安定性について、100nsでの分子動力学シミュレーションを用いてさらに検討した。その結果、BinifibrateとBamifyllineは酵素活性部位に強く結合し、SARS-CoV-2に対する再利用が可能であることが示された。しかし、Binifibrateは患者の健康に悪影響を及ぼす可能性があるとして、米国食品医薬品局（FDA）はBinifibrateを市場から取り下げました。

Since its first report in December 2019 from China, the COVID-19 pandemic caused by the beta-coronavirus SARS-CoV-2 has spread at an alarming pace infecting about 5.59 million, and claiming the lives of more than 0.35 million individuals across the globe. The lack of a clinically approved vaccine or drug remains the biggest bottleneck in combating the pandemic. Drug repurposing can expedite the process of drug development by identifying known drugs which are effective against SARS-CoV-2. The SARS-CoV-2 main protease is a promising drug target due to its indispensable role in viral multiplication inside the host. In the present study an E-pharmacophore hypothesis was generated using a crystal structure of the viral protease in complex with an imidazole carbaximide inhibitor. Drugs available in the superDRUG2 database were used to identify candidate drugs for repurposing. The hits obtained from the pharmacophore based screening were further screened using a structure based approach involving molecular docking at different precisions. The binding energies of the most promising compounds were estimated using MM-GBSA. The stability of the interactions between the selected drugs and the target were further explored using molecular dynamics simulation at 100 ns. The results showed that the drugs Binifibrate and Bamifylline bind strongly to the enzyme active site and hence they can be repurposed against SARS-CoV-2. However, U.S Food and Drug Administration have withdrawn Binifibrate from the market as it was having some adverse health effects on patients.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.