プロトカテキン酸は、筋萎縮性側索硬化症のhSOD1マウスモデルにおける生存期間を延長し、運動機能を改善し、グリア症を減少させ、神経筋接合部を維持する

Protocatechuic Acid Extends Survival, Improves Motor Function, Diminishes Gliosis, and Sustains Neuromuscular Junctions in the hSOD1 Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis.

• Lilia A Koza
• Aimee N Winter
• Jessica Holsopple
• Angela N Baybayon-Grandgeorge
• Claudia Pena
• Jeffrey R Olson
• Randall C Mazzarino
• David Patterson
• Daniel A Linseman

抄録

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロンのアポトーシスと、酸化ストレスや硝化ストレス、ミトコンドリア機能不全、神経炎症による骨格筋の萎縮を特徴とする壊滅的な疾患である。アントシアニンは、ベリー類に含まれるポリフェノール化合物で、神経保護および抗炎症作用を有する。プロトカテキン酸（PCA）は、ブラックベリーやビルベリーに含まれるアントシアニンの親アントシアニンであるクロマニンのフェノール酸代謝物である。我々は、93 位にグリシンからアラニンへの置換を持つ変異型ヒト Cu, Zn-superoxide dismutase 1 を発現する ALS のトランスジェニックマウスを用いて、PCA の治療効果を調べた。これらのマウスは、骨格筋の萎縮、後肢の脱力、体重減少を示す。疾患の発症は生後約90日で起こり、終末期は生後約120日で到達する。発症時にPCA（100 mg/kg）を毎日経口投与すると、生存期間が有意に延長し（未投与群では121日齢、PCA投与群では133日齢）、握力テストとロタロッドの性能で評価される骨格筋の筋力と持久力が維持された。さらに、PCAは脊髄のアストログリア症とミクログリア症を減少させ、脊髄運動ニューロンをアポトーシスから保護し、トランスジェニックマウスの神経筋接合部の完全性を維持した。PCAはALSモデルマウスの生存期間を延長し、病理学的症状の重症度を軽減し、疾患の進行を遅らせた。PCAの前臨床試験での治療効果を考えると、PCAはALS患者の治療オプションとしてさらに研究されるべきである。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating disorder characterized by motor neuron apoptosis and subsequent skeletal muscle atrophy caused by oxidative and nitrosative stress, mitochondrial dysfunction, and neuroinflammation. Anthocyanins are polyphenolic compounds found in berries that possess neuroprotective and anti-inflammatory properties. Protocatechuic acid (PCA) is a phenolic acid metabolite of the parent anthocyanin, kuromanin, found in blackberries and bilberries. We explored the therapeutic effects of PCA in a transgenic mouse model of ALS that expresses mutant human Cu, Zn-superoxide dismutase 1 with a glycine to alanine substitution at position 93. These mice display skeletal muscle atrophy, hindlimb weakness, and weight loss. Disease onset occurs at approximately 90 days old and end stage is reached at approximately 120 days old. Daily treatment with PCA (100 mg/kg) by oral gavage beginning at disease onset significantly extended survival (121 days old in untreated vs. 133 days old in PCA-treated) and preserved skeletal muscle strength and endurance as assessed by grip strength testing and rotarod performance. Furthermore, PCA reduced astrogliosis and microgliosis in spinal cord, protected spinal motor neurons from apoptosis, and maintained neuromuscular junction integrity in transgenic mice. PCA lengthens survival, lessens the severity of pathological symptoms, and slows disease progression in this mouse model of ALS. Given its significant preclinical therapeutic effects, PCA should be further investigated as a treatment option for patients with ALS.