Baicalinは、RhoA-ROCK経路を介してTh1およびTh17応答を抑制し、Treg応答を促進することで、敗血症に伴う膵臓損傷を改善することが示唆された

Baicalin suppresses Th1 and Th17 responses and promotes Treg response to ameliorate sepsis-associated pancreatic injury via the RhoA-ROCK pathway.

• Pingping Liu
• Zhenghui Xiao
• Haipeng Yan
• Xiulan Lu
• Xinping Zhang
• Lan Luo
• Caixia Long
• Yimin Zhu

抄録

最近の研究では、Tヘルパー1細胞（Th1）、Th17、調節性T細胞（Treg）のバランスの崩れが、敗血症やその他の炎症性疾患の発症に重要な役割を果たすことが確認されていると報告されています。バイカリン（BA）は抗炎症作用を有し、敗血症の生存率を向上させる。我々は、バイカリンがrasホモログファミリーメンバーA（RhoA）-Rhoキナーゼ（ROCK）経路を介してTh1、Th17およびTreg応答を調節し、敗血症に関連した膵臓損傷を改善できるかどうかを検討した。敗血症モデルは、盲腸結紮穿刺（CLP）法を用いて確立した。50匹のマウスを、シャム群、モデル群、低用量群（BA-L、バイカリン100mg/kg）、中用量群（BA-M、バイカリン200mg/kg）、高用量群（BA-H、バイカリン300mg/kg）の5群（n=10）に無作為に分けた。バイカリンの膵臓損傷に対する効果、in vivoおよびin vitroでのTh1、Th17およびTreg細胞の変化に対する効果、RhoA、ROCK1およびsignal transducer and activator of transcription (STAT)シグナル伝達経路に対する効果、およびインターフェロン-γ(IFN-γ)、インターロイキン-17(IL-17)およびIL-10のレベルに対する効果を調べた。CLPマウスにバイカリンを投与したところ、敗血症に伴う膵臓損傷の病理学的変化の範囲、範囲、重症度が有意に減少した。バイカリンは末梢血、脾臓、膵臓組織のTh1およびTh17細胞を減少させ、Treg細胞を増加させ、膵臓組織のT細胞発現T-boxタンパク質（T-bet）、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt（RORγt）、フォークヘッド/ウイングヘリックス転写因子（Foxp3）の発現を有意に抑制した。バイカリンはRhoA、ROCK1、リン酸化STAT4（p-STAT4）、p-STAT3の発現を減少させ、末梢血、脾臓および膵臓組織におけるp-STAT5の発現を増加させた。バイカリンは、血清および膵臓組織において、IFN-γおよびIL-17の発現を低下させ、IL-10の発現を増加させた。バイカリンは敗血症に関連した膵臓損傷を改善し、敗血症におけるTh1、Th17およびTreg応答を調節することが可能である。本研究は、敗血症における膵臓損傷の治療のための補助療法の可能性を提供したが、より深いメカニズムを明らかにするためにはさらなる研究が必要である。

Recent studies have reported that the imbalance of T helper 1 cell (Th1), Th17 and regulatory T cell (Treg) have been confirmed to play a vital role in the development of sepsis and other inflammatory diseases. Baicalin (BA) has anti-inflammatory properties and improves survival in sepsis. We investigated whether baicalin could regulate Th1, Th17 and Treg responses to ameliorate sepsis-associated pancreatic injury through the ras homolog family member A (RhoA)-Rho kinase (ROCK) pathway. The sepsis model was established by using the cecal ligation and puncture (CLP) method. Fifty mice were randomly divided into five groups (n = 10): sham group, model group, low-dose group (BA-L, 100 mg/kg of baicalin), medium-dose group (BA-M, 200 mg/kg of baicalin) and highdose group (BA-H, 300 mg/kg of baicalin). The effects of baicalin on the pancreatic injury, on changes of Th1, Th17 and Treg cells in vivo and in vitro, on RhoA, ROCK1 and signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling pathways, and on levels of interferon-γ (IFN-γ), interleukin-17 (IL-17) and IL-10 were examined. Treatment of the CLP mice with baicalin significantly reduced the extent, scope and severity of the pathological changes of sepsis-associated pancreatic injury. Baicalin evidently reduced Th1 and Th17 cells and increased Treg cells in peripheral blood, spleen, pancreatic tissue and significantly inhibited T-box protein expressed in T cells (T-bet), retinoic acid receptor-related orphan receptor γt (RORγt) and increased forkhead/winged helix transcription factor (Foxp3) expressions in the pancreatic tissue. Baicalin reduced the expressions of RhoA, ROCK1, phosphorylated STAT4 (p-STAT4), p-STAT3 and increased the expression of p-STAT5 in peripheral blood, spleen and pancreatic tissue. Baicalin reduced the expressions of IFN-γ and IL-17 and increased the IL-10 in serum and pancreatic tissue. Baicalin is capable of ameliorating sepsis-associated pancreatic injury and regulating Th1, Th17 and Treg responses in sepsis. The present study provided a potential adjunctive therapy for treating pancreatic injury in sepsis, and further study is needed to reveal its deeper mechanisms.

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