デクスメデトミジン鎮静下の脆弱性X症候群の若年男性において、脳タンパク質合成の局所率は変化しない。L-1-Creucine PETによる研究

Regional rates of brain protein synthesis are unaltered in dexmedetomidine sedated young men with fragile X syndrome: A L-[1-C]leucine PET study.

• Kathleen C Schmidt
• Inna Loutaev
• Zenaide Quezado
• Carrie Sheeler
• Carolyn Beebe Smith

抄録

脆弱性X症候群（FXS）は、知的障害の最も一般的な遺伝的原因である。翻訳抑制因子であると考えられるフラジールX精神遅滞タンパク質（FMRP）は、FXSでは欠失または有意に減少している。一般的な仮説としては、この翻訳抑制タンパク質の欠失によりタンパク質合成速度が上昇するというものがあります。この仮説に一致して、我々は以前にFXSのFmr1ノックアウトマウスモデルにおける脳タンパク質合成率（rCPS）の増加を報告しており、他の人は海馬スライスで同様の効果を報告しています。この仮説に対処するために、我々はL[1-C]ロイシンPET法を用いて、成人FXS患者と健常対照者を対象にrCPSを測定した。被験者はすべて18歳から24歳の男性で、向精神薬を服用していなかった。ほとんどのfragile Xの被験者は覚醒した状態でPET検査を受けることができなかったため、画像検査中の鎮静のためにデクスメデトミジンを使用した。デクスメデトミジン鎮静時に測定したrCPSと、健常対照者10人の覚醒状態との間に差は認められなかった。デクスメデトミジンで鎮静した脆弱性Xの参加者（n=9）と健常対照者（n=14）のrCPSを比較したところ、統計学的に有意な差は認められなかった。ヒトの脳におけるin vivo測定から得られた結果は、FMRPがないためにrCPSが上昇しているという仮説を支持するものではない。この仮説は、動物モデルでの知見とヒト末梢細胞でのin vitro測定に基づいています。翻訳抑制因子の不在は、翻訳を調節する経路において、これまで考えられていたよりも複雑な反応を引き起こす可能性がある。FXSに関する我々の作業仮説と潜在的な治療法についての考え方を見直す必要があるかもしれない。

Fragile X syndrome (FXS) is the most common inherited cause of intellectual disability. Fragile X mental retardation protein (FMRP), a putative translation suppressor, is absent or significantly reduced in FXS. One prevailing hypothesis is that rates of protein synthesis are increased by the absence of this regulatory protein. In accord with this hypothesis, we have previously reported increased rates of cerebral protein synthesis (rCPS) in the Fmr1 knockout mouse model of FXS and others have reported similar effects in hippocampal slices. To address the hypothesis in human subjects, we applied the L[1-C]leucine PET method to measure rCPS in adults with FXS and healthy controls. All subjects were males between the ages of 18 and 24 years and free of psychotropic medication. As most fragile X participants were not able to undergo the PET study awake, we used dexmedetomidine for sedation during the imaging studies. We found no differences between rCPS measured during dexmedetomidine-sedation and the awake state in ten healthy controls. In the comparison of rCPS in dexmedetomidine-sedated fragile X participants (n = 9) and healthy controls (n = 14) we found no statistically significant differences. Our results from in vivo measurements in human brain do not support the hypothesis that rCPS are elevated due to the absence of FMRP. This hypothesis is based on findings in animal models and in vitro measurements in human peripheral cells. The absence of a translation suppressor may produce a more complex response in pathways regulating translation than previously thought. We may need to revise our working hypotheses regarding FXS and our thinking about potential therapeutics.

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