AGK2は、FcεRI/TGF-βシグナル伝達経路を阻害することで、肥満細胞を介したアレルギー性気道炎症や線維化を改善します

AGK2 ameliorates mast cell-mediated allergic airway inflammation and fibrosis by inhibiting FcεRI/TGF-β signaling pathway.

• Yeon-Yong Kim
• Gayeong Hur
• Seung Woong Lee
• Seung-Jae Lee
• Soyoung Lee
• Sang-Hyun Kim
• Mun-Chual Rho

抄録

喘息は気道の過反応性とアレルギー性炎症を特徴とし、患者さんのQOL（生活の質）に悪影響を及ぼすことが知られています。これらの問題を緩和するためには、喘息治療のための新薬の開発が求められています。最近の研究では、サーチュイン2（SIRT2）がTヘルパー2型反応のアップレギュレーションとマクロファージの分極化によって喘息の炎症を悪化させることが実証されている。しかし、マスト細胞活性化に対するSIRT2の効果は不明な点が多い。本研究では、SIRT2 の阻害剤である AGK2 が肥満細胞を介したアレルギー性気道炎症に及ぼす影響を調べた。AGK2の前処理は、FcεRIシグナル伝達経路と細胞内カルシウム流入を抑制することで、マスト細胞の脱顆粒を抑制した。また、腫瘍壊死因子（TNF）α、インターロイキン（IL）-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8 などの炎症性サイトカインの発現は、NF-κB、NRF2 などの転写因子の制御を介して抑制されました。これらの効果は、受動的な皮膚アナフィラキシーおよび急性肺損傷動物モデルで確認されています。これらの動物モデルにおいて、AGK2はマスト細胞の活性化を阻害することでエバンスブルー色素沈着を減衰させ、炎症反応を阻害することで肺バリア機能障害を抑制した。オバルブミン（OVA）誘発性アレルギー性気道炎症マウスモデルにおいて、AGK2は、肺組織学的変化（免疫細胞および肥満細胞浸潤、コラーゲン沈着、およびα平滑筋アクチン発現）および血清免疫グロブリン（Ig）レベル（IgE、OVA特異的IgE、IgG1、およびIgG2a）などのアレルギー性喘息症状を緩和した。さらに、AGK2は、気管支肺胞液および肺組織中のプロ炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6）および炎症性メディエーター（ミエロペルオキシダーゼ、好酸球ペルオキシダーゼ、腫瘍成長因子-α）のレベルを低下させた。さらに、肺上皮細胞とTGF-β/Smadレポーター安定細胞を用いて、AGK2の抗線維化作用を検証した。結論として、我々の知見は、SIRT2が肥満細胞を介した気道炎症性疾患に関与していることを示唆している。したがって、AGK2は、アレルギー性喘息および肺炎の治療のための良い潜在的な候補である。

Asthma is characterized by airway hyperresponsiveness and allergic inflammation, detrimentally affecting the patients' quality of life. The development of new drugs for the treatment of asthma is warranted to alleviate these issues. Recent studies have demonstrated that sirtuin2 (SIRT2) aggravates asthmatic inflammation by up-regulation of T-helper type 2 responses and macrophage polarization. However, effects of SIRT2 on mast cell activation remain obscure. In this study, we investigated the effects of AGK2, an inhibitor for SIRT2, on mast cell-mediated allergic airway inflammation. Pre-treatment with AGK2 inhibited degranulation of mast cells by suppressing the FcεRI signaling pathway and intracellular calcium influx. The expression of pro-inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β, IL-4, IL-5, IL-6, and IL-8, was inhibited via regulation of transcription factors such as NF-κB and NRF2. These effects of AGK2 were verified in passive cutaneous anaphylaxis and acute lung injury animal models. AGK2 attenuated Evans blue pigmentation by inhibiting mast cell activation and lung barrier dysfunction by inhibiting inflammatory responses in these animal models. In the ovalbumin (OVA)-induced allergic airway inflammation murine model, AGK2 alleviated allergic asthma symptoms such as lung histological changes (immune cell and mast cell infiltration, collagen deposition, and α-smooth muscle actin expression) and serum immunoglobulins (Ig) levels (IgE, OVA-specific IgE, IgG1, and IgG2a). Moreover, AGK2 reduced the levels of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-5, and IL-6) and inflammatory mediators (myeloperoxidase, eosinophil peroxidase, and tumor growth factor-α) in the bronchoalveolar lavage fluid and lung tissues. In addition, the anti-fibrotic effects of AGK2 were verified using lung epithelial cells and TGF-β/Smad reporter stable cells. In conclusion, our findings suggest that SIRT2 plays a role in mast cell-mediated airway inflammatory disease. Therefore, AGK2 is a good potential candidate for treating allergic asthma and lung inflammation.

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