腸内細菌叢由来の代謝物が免疫調節や疾患に与える影響

The impact of metabolites derived from the gut microbiota on immune regulation and diseases.

• Hiroshi Ohno

抄録

腸内細菌叢は宿主の生理や病理に強い影響を与えています。宿主と腸内細菌叢の複雑な相互作用を理解するために、メタゲノミクスに加えて、エピゲノム、トランスクリプトミクス、メタボロミクスなどの細胞機能の異なる層を網羅的に解析する「統合オミックス」アプローチが採用されています。このアプローチにより、短鎖脂肪酸（SCFAs）が宿主の防御や免疫系を制御するメカニズムが解明されてきた。腸管出血性大腸菌感染の非生物学的マウスモデルでは、ビフィズス菌由来のアセテートが大腸上皮細胞の遺伝子発現プロファイルを変化させることで、感染を媒介とした死から保護することが示されている。また、腸内微生物由来の酪酸は、ヒストン脱アセチラーゼ阻害を介したエピジェネティックな調節能力を介して、大腸調節性Ｔ細胞の分化を促進することも示されている。SCFAsは、宿主の病態生理的状態だけでなく、他の多くの免疫調節作用にも関与している。腸内の不衛生は、多くの疾患の病態に関与している。腸内微生物の生理機能異常や代謝物と病態との因果関係はほとんど明らかにされていませんが、いくつかのケースではその機序が解明されています。腸内微生物や宿主肝臓での代謝により、動脈硬化を悪化させることが知られているトリメチルアミンN-オキシドや、非アルコール性脂肪肝炎関連肝細胞癌（HCC）を誘発することが報告されている二次胆汁酸デオキシコラートが産生される。また、二次胆汁酸は腸内の末梢性調節性T細胞（pTregs）の分化を誘導することが報告されています。宿主と腸内細菌叢との相互作用をさらに研究することで、予防医学のみならず新たな治療法の開発につながる可能性があります。

Gut microbiota strongly impacts the physiology and pathology in the host. To understand the complex interactions between host and gut microbiota, an "integrated omics" approach has been employed, where exhaustive analyses for the different layers of cellular functions, such as epigenomics, transcriptomics and metabolomics, in addition to metagenomics, are combined. With this approach, the mechanisms whereby short-chain fatty acids (SCFAs) regulate host defense and the immune system have been elucidated. In a gnotobiotic mouse model of enterohemorrhagic Escherichia coli infection, Bifidobacterium-derived acetate can protect from infection-mediated death by changing the gene expression profile of colonic epithelial cells. It has also been shown that gut microbiota-derived butyrate enhances colonic regulatory T-cell differentiation through its epigenetic modulatory ability via histone deacetylase inhibition. SCFAs are involved in many other immunomodulatory effects as well as host pathophysiological conditions. Dysbiosis in the gut has been implicated in the pathogenesis of many diseases. Although the causal relationship of gut microbial dysbiosis and/or metabolites with pathogenesis is mostly unknown, mechanistic insights have been elucidated in some cases. Metabolism in the gut microbiota and host liver produces trimethylamine N-oxide, which is known to aggravate atherosclerosis, and a secondary bile acid deoxycholate, which reportedly induces nonalcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma (HCC). It has been reported that secondary bile acids could also induce the differentiation of peripherally derived regulatory T cells (pTregs) in the gut. Further studies on the interactions between the host and gut microbiota could lead to the development of new therapeutic strategies as well as in preventive medicine.

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