レプチン産生能は、Oikawa-Nagao Diabetes-PreoneマウスおよびDiabetes-Resistantマウスにおける食物摂取量および肥満誘発糖尿病感受性を決定した

Leptin production capacity determines food intake and susceptibility to obesity-induced diabetes in Oikawa-Nagao Diabetes-Prone and Diabetes-Resistant mice.

• Akira Asai
• Mototsugu Nagao
• Koji Hayakawa
• Teruo Miyazawa
• Hitoshi Sugihara
• Shinichi Oikawa

抄録

ＡＩＭＳ／ＨＹＰＯＴＨＥＳＩＳ:

過食による肥満は、2型糖尿病の発症に重要な役割を果たしている。しかし、肥満発症前の食事サイズの個人差がどのようにして決定されるのかについては、まだ十分に理解されていない。本研究では、新たに樹立された及川・長尾糖尿病発症マウス（ON-DP）と糖尿病抵抗性マウス（ON-DR）を対象に、自発的な食物摂取量を決定するメカニズムを検討した。

AIMS/HYPOTHESIS: Obesity caused by overeating plays a pivotal role in the development of type 2 diabetes. However, it remains poorly understood how individual meal size differences are determined before the development of obesity. Here, we investigated the underlying mechanisms in determining spontaneous food intake in newly established Oikawa-Nagao Diabetes-Prone (ON-DP) and Diabetes-Resistant (ON-DR) mice.

方法:

高脂肪食給餌下の ON-DP マウスと ON-DR マウスの食物摂取量と代謝表現型を，5 週齢から 10 週齢までの期間で比較した．5 週齢時のレプチン状態の違いを 2 つのマウス系統間で評価した．試験管内でのレプチン産生能を評価するために、脂肪組織の摘出培養も実施しました。

METHODS: Food intake and metabolic phenotypes of ON-DP and ON-DR mice under high-fat-diet feeding were compared from 5 weeks to 10 weeks of age. Differences in leptin status at 5 weeks of age were assessed between the two mouse lines. Adipose tissue explant culture was also performed to evaluate leptin production capacity in vitro.

結果:

ON-DPマウスはON-DRマウスと比較して自発的な過食を示した。ON-DPマウスの過剰な体重増加と脂肪蓄積は、ON-DRマウスとのペア給餌により、ON-DRマウスに見られるレベルまで完全に抑制された。また，ON-DPマウスの耐糖能の低下もペア給餌により改善された。生後5週齢での体重や脂肪組織量に差は見られなかったが，ON-DPマウスでは血漿レプチン濃度や脂肪組織レプチン遺伝子発現量が低下していた．末梢レプチンの状態に応じて、ON-DPマウスは、明らかなレプチン抵抗性を示さないON-DRマウスと比較して、視床下部弧状核での食欲不振のレプチンシグナル伝達が低かった。摘出培養試験の結果、ON-DPマウスは脂肪組織におけるレプチン産生能が低いことが明らかになった。また、ON-DPマウスは、ON-DRマウスと比較して、脂肪細胞のレプチン遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化レベルが高かった。

RESULTS: ON-DP mice showed spontaneous overfeeding compared with ON-DR mice. Excessive body weight gain and fat accumulation in ON-DP mice were completely suppressed to the levels seen in ON-DR mice by pair-feeding with ON-DR mice. Deterioration of glucose tolerance in ON-DP mice was also ameliorated under the pair-feeding conditions. While no differences were seen in body weight and adipose tissue mass when comparing the two mouse lines at 5 weeks of age, the ON-DP mice had lower plasma leptin concentrations and adipose tissue leptin gene expression levels. In accordance with peripheral leptin status, ON-DP mice displayed lower anorexigenic leptin signalling in the hypothalamic arcuate nucleus when compared with ON-DR mice without apparent leptin resistance. Explant culture studies revealed that ON-DP mice had lower leptin production capacity in adipose tissue. ON-DP mice also displayed higher DNA methylation levels in the leptin gene promoter region of adipocytes when compared with ON-DR mice.

結論/解釈:

その結果、遺伝的なレプチン産生能の低下が、ON-DPマウスの過食誘発性肥満とその後の耐糖能低下に重要な役割を果たしていることが示唆された。脂肪細胞におけるレプチン産生能は，特に肥満発症前には，過食による肥満の個人リスクや将来の2型糖尿病発症を予測する診断的な可能性を有している可能性がある．グラフィカルなアブストラクト。

CONCLUSIONS/INTERPRETATION: The results suggest that heritable lower leptin production capacity plays a critical role in overfeeding-induced obesity and subsequent deterioration of glucose tolerance in ON-DP mice. Leptin production capacity in adipocytes, especially before the development of obesity, may have diagnostic potential for predicting individual risk of obesity caused by overeating and future onset of type 2 diabetes. Graphical abstract.