オンコアンチゲンへの胎児曝露は、腫瘍形成に対する抗原特異的適応免疫を誘発した

Fetal exposure to oncoantigen elicited antigen-specific adaptive immunity against tumorigenesis.

• Jeng-Chang Chen
• Liang-Shiou Ou
• Ming-Ling Kuo
• Li-Yun Tseng
• Hsueh-Ling Chang

抄録

背景:

胚発生は、生物学的な行動や分子基盤の点で腫瘍形成と似ていると考えられており、不規則に形質転換された細胞を排除するための免疫監視システムが必要とされる。我々の先行研究では、胎児のマクロファージ様食細胞が産後のアレルギー性気道反応を促進するためにオバルブミンを胎児に投与してエンドサイト化した後、Th2-歪んだ免疫を誘発したことを実証し、胎児の食細胞が胎児に存在する抗原に対処し、その後の免疫反応を形成する上で重要な役割を果たしていることを強調した。このことから、胎児が腫瘍抗原に胎内で曝露された後に、腫瘍形成に対するTh1抗腫瘍免疫を獲得できるかどうかを検討することになった。

BACKGROUND: Envisioned as a similar process to tumorigenesis in terms of biological behaviors and molecular basis, embryogenesis necessitates an immune surveillance system to eliminate erratically transformed cells. Our previous study demonstrated that fetal macrophage-like phagocytes triggered Th2-skewed immunity following endocytosing prenatally administered ovalbumin to facilitate postnatal allergic airway responses, highlighting the critical role fetal phagocytes played in dealing with antigens present in developing fetuses and shaping subsequent immune responses. It prompted us to examine whether fetuses could mount Th1 tumoricidal immunity against tumorigenesis following in utero exposure to tumor antigens.

方法:

妊娠14日目のマウス胎児は、Th1促進ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）E7ペプチドの子宮内注射を受けた。授乳後、授乳者は免疫学的な影響とTC-1腫瘍形成に対する抵抗性を調べた。

METHODS: Gestational day 14 murine fetuses underwent in utero injection of Th1-promoting human papilloma virus (HPV) E7 peptides. Postnatally, recipients were examined for immunological consequences and the resistance to TC-1 tumorigenesis.

結果:

HPV E7 への胎児曝露は寛容ではなく、リンパ球のプロ炎症性 Th1 分極によって特徴づけられる受信者の免疫化を引き起こした。胎児のマクロファージ様食細胞はHPV E7を取り込み、HPV E7特異的なT細胞の細胞毒性と体液性免疫を誘発し、それによって受精者は産後のTC-1腫瘍形成に対する抵抗性を獲得した。また、HPV E7を負荷した胎児食細胞を養子に移植することで、TC-1細胞への挑戦に応答してHPV E7特異的な細胞傷害性CD8 T細胞クローンを急速に増殖させてTh1免疫を誘発し、TC-1腫瘍化からレシピエントを保護したが、局所的なTC-1腫瘍の増殖が減少したにもかかわらず、既存のTC-1細胞を完全に除去することはできなかった。

RESULTS: Fetal exposure to HPV E7 did not cause tolerance but rather immunization in the recipients, characterized by proinflammatory Th1 polarization of their lymphocytes. Fetal macrophage-like phagocytes were responsible for taking up HPV E7 and triggering HPV E7-specific T-cell cytotoxicity and humoral immunity that rendered recipients resistant to TC-1 tumorigenesis in postnatal life. Adoptive transfer of HPV E7-loaded fetal phagocytes also elicited Th1 immunity with rapid expansion of HPV E7-specific cytotoxic CD8 T-cell clones in response to TC-1 cell challenge so as to protect the recipients from TC-1 tumorigenesis, but failed to completely eliminate pre-existing TC-1 cells despite perceptible attenuation of local TC-1 tumor growth.

結論:

我々の研究では、Th2-バイアスを持つ胎児は、外来ペプチドに対しては免疫特権を持たないが、Th1を促進するオンコアンチゲンに胎内で曝露された後、Th1細胞傷害性免疫を獲得し、腫瘍形成に対する免疫グロブリンを生成する能力があることを明らかにした。このことは、胎児マクロファージ様食細胞が腫瘍抗原特異的な細胞・体液性免疫への橋渡しをする役割を果たしていることを明らかにした。

CONCLUSIONS: Our study revealed that Th2-biasing fetus was not immune-privileged to foreign peptides, but competent to mount Th1 cytotoxic immunity and generate immunoglobulins against tumorigenesis following in utero exposure to Th1-promoting oncoantigen. It shed light on the role of fetal macrophage-like phagocytes in bridging toward tumor antigen-specific cellular and humoral immunity potentially as an immune surveillance system to eliminate transformed cells that might be egressing during embryogenesis and leftover until postnatal life.

© Author(s) (or their employer(s)) 2020. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.