筋萎縮性側索硬化症における形質転換成長因子βの複数の役割

Multiple Roles of Transforming Growth Factor Beta in Amyotrophic Lateral Sclerosis.

• Mariarita Galbiati
• Valeria Crippa
• Paola Rusmini
• Riccardo Cristofani
• Elio Messi
• Margherita Piccolella
• Barbara Tedesco
• Veronica Ferrari
• Elena Casarotto
• Marta Chierichetti
• Angelo Poletti

抄録

形質転換成長因子ベータ（TGFB）は、多くの神経変性疾患、特に筋萎縮性側索硬化症（ALS）では調節障害があることが知られている多能性サイトカインである。この運動ニューロン疾患は、運動ニューロンだけでなく、周囲のグリア細胞や標的となる骨格筋線維にも影響を及ぼすため、非細胞自律的な疾患である。本研究では、運動ニューロンのみならず、その周辺のグリア細胞や標的となる骨格筋線維にも影響を及ぼす運動ニューロン病において、TGFBがどのような役割を果たしているのか、また、ALS組織においてTGFBのシグナル伝達がどのように変化しているのかを解析しました。これまでに報告されたデータは、ALSの病因と進行にTGFBが重要な関与をしていることを示唆しており、私たちは、TGFBシグナル伝達のアンバランスが、症状が出る前の段階で減少し、その後時間の経過とともに増加することが、ALSの進行に関連しているのではないかという仮説を立てました。疾患の初期にTGFB経路の刺激が低下すると、TGFBの神経保護作用が阻害され、グルタミン酸の興奮毒性が促進されます。疾患後期になると、TGFB経路の持続的な活性化は、ミクログリアの過剰な活性化を促進し、筋機能障害を強化する。ALS治療への新たなアプローチを促進するために、TGFBの治療可能性について議論します。

Transforming growth factor beta (TGFB) is a pleiotropic cytokine known to be dysregulated in many neurodegenerative disorders and particularly in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). This motor neuronal disease is non-cell autonomous, as it affects not only motor neurons but also the surrounding glial cells, and the target skeletal muscle fibers. Here, we analyze the multiple roles of TGFB in these cell types, and how TGFB signaling is altered in ALS tissues. Data reported support a crucial involvement of TGFB in the etiology and progression of ALS, leading us to hypothesize that an imbalance of TGFB signaling, diminished at the pre-symptomatic stage and then increased with time, could be linked to ALS progression. A reduced stimulation of the TGFB pathway at the beginning of disease blocks its neuroprotective effects and promotes glutamate excitotoxicity. At later disease stages, the persistent activation of the TGFB pathway promotes an excessive microglial activation and strengthens muscular dysfunction. The therapeutic potential of TGFB is discussed, in order to foster new approaches to treat ALS.