モノクローナル免疫グロブリン軽鎖沈着症のマウスモデルにおける免疫グロブリン軽鎖毒性

Immunoglobulin light chain toxicity in a mouse model of monoclonal immunoglobulin light-chain deposition disease.

• Sébastien Bender
• Maria Victoria Ayala
• Amélie Bonaud
• Vincent Javaugue
• Claire Carrion
• Christelle Oblet
• Alexia Rinsant
• Sihem Kaaki
• Zeliha Oruc
• François Boyer
• Agnes Paquet
• Nicolas Pons
• Bastien Herve
• Mohamad Omar Ashi
• Arnaud Jaccard
• Laurent Delpy
• Guy Touchard
• Michel Cogne
• Frank Bridoux
• Christophe Sirac

抄録

軽鎖沈着症（LCDD）は，モノクローナル免疫グロブリン（Ig）軽鎖（LC）の糸球体および腹膜非晶質沈着を特徴とするまれな疾患であり，結節性糸球体硬化症やネフローゼ症候群を引き起こす．我々は、病原性ヒトLC遺伝子の可変ドメインをマウスIgκ遺伝子座に部位特異的に挿入したトランスジェニックモデルを開発し、すべての血漿細胞（PC）でLCが産生されるようにした。PCの分化が亢進し、Ig重鎖（HC）産生を示さないマウスとの逆交配により、高い遊離LCレベルが達成された。我々のマウスモデルは、進行性糸球体硬化症、ネフローゼ範囲の蛋白尿、最終的には腎不全を含むLCDDの特徴的な特徴を再現している。このような病態に関与する構造的特性は、LCの可変ドメインのみが担っている。PC上で行われたRNAシークエンシングの結果、LCDD LCは小胞体ストレスを誘導し、プロテアソーム阻害剤をベースとした治療効果が高いことが明らかになった。その結果，循環する病原性LCを効率的に減少させることができ，腎機能を維持しただけでなく，腎臓病変を部分的に回復させることができた．最後に、硬化前の糸球体のトランスクリプトーム解析から、増殖と細胞外マトリックスのリモデリングが糸球体硬化の第一段階であることが明らかになり、LCDDやびまん性糸球体硬化症を特徴とする他の腎臓病、特に糖尿病性腎症における将来の治療戦略への道が拓かれた。

Light chain deposition disease (LCDD) is a rare disorder characterized by glomerular and peritubular amorphous deposits of a monoclonal immunoglobulin (Ig) light chain (LC), leading to nodular glomerulosclerosis and nephrotic syndrome. We developed a transgenic model using site-directed insertion of the variable domain of a pathogenic human LC gene into the mouse Ig kappa locus, ensuring its production by all plasma cells (PCs). High free LC levels were achieved after backcrossing with mice presenting increased PC differentiation and no Ig heavy chain (HC) production. Our mouse model recapitulates the characteristic features of LCDD, including progressive glomerulosclerosis, nephrotic-range proteinuria and finally, kidney failure. The variable domain of the LC bears alone the structural properties involved in its pathogenicity. RNA sequencing conducted on PCs demonstrated that LCDD LC induces endoplasmic reticulum stress, likely accounting for the high efficiency of proteasome inhibitor-based therapy. Accordingly, reduction of circulating pathogenic LC was efficiently achieved and not only preserved renal function, but partially reversed kidney lesions. Finally, transcriptome analysis of pre-sclerotic glomeruli revealed that proliferation and extracellular matrix remodelling represented the first steps of glomerulosclerosis, paving the way for future therapeutic strategies in LCDD and other kidney diseases featuring diffuse glomerulosclerosis, particularly diabetic nephropathy.

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