4人の血縁関係にあるパキスタン人血統において、ITGB3遺伝子の2つのホモ接合型ミスセンス変異がグランツマン血小板減少症の原因となっていることを明らかにした

Two homozygous missense mutations in ITGB3 gene as a cause of Glanzmann Thrombasthenia in four consanguineous Pakistani pedigrees.

• Tooba Ali
• Saira Gul
• Ali Amar
• Madiha Shakoor
• Saima Farhan
• Shahida Mohsin
• Shagufta Khaliq

抄録

はじめに:

Glanzmann Thrombasthenia (GT)は、ITGA2BとITGB3遺伝子によってコードされる血小板表面インテグリンαIIbβ3の量的/質的欠損に起因する、遺伝性血小板障害の中で最も一般的な疾患である。血縁関係の強いパキスタン人集団からのGT患者の臨床的および分子的特徴については、ほとんど知られていない。

INTRODUCTION: Glanzmann thrombasthenia (GT) is most common of inherited platelet disorders, resulting from quantitative/qualitative defects in platelet surface integrin αIIbβ3, encoded by ITGA2B and ITGB3 genes. Little is known about clinical and molecular characteristics of GT patients from highly consanguineous Pakistani population.

方法:

本研究では、血縁関係はないが血縁関係にある4家族からの6人のGT患者の臨床と分子スペクトルを分析した。フローサイトメトリーを用いてαIIbβ3インテグリンの血小板表面発現を測定した。ITGA2BとITGB3遺伝子をDNAシークエンシングにより原因となる変異のスクリーニングを行った。検出された突然変異は、様々なin silicoツールを用いてその病原性について特徴付けられた。

METHODS: This study analyzed the clinical and molecular spectrum of six GT patients from four unrelated but consanguineous families. Platelet surface expression of αIIbβ3 integrin was determined using flow cytometry analysis. ITGA2B and ITGB3 genes were screened for causative mutations by DNA sequencing. Detected mutations were characterized for their pathogenicity using a variety of in silico tools.

結果:

本研究の対象となったGlanzmann血小板減少症患者は、一般的に早期に発症し、重篤な臨床経過をたどっており、出血エピソードの管理のために輸血に依存していた。分子解析の結果、血小板αIIbβ3レベルが著しく低下したI型GTを呈した3家族からの3人の血統分離患者にはc.422 A˃G (p.Y141C)、血縁関係のない3人の血統分離患者にはc.1641 C>G (p.C547W)という、ITGB3遺伝子の2つのホモ接合性ミスセンス変異が検出されました。インシリコでの病原性予測、多重配列アラインメント、および3Dタンパク質モデリングにより、検出された変異は、ジスルフィド結合の異常によるものである可能性があり、全会一致で劇症的な性質を示唆した。また、GT1ファミリーで同じ変異を持つGT患者間でも臨床的な多様性が認められた。

RESULTS: Glanzmann thrombasthenia patients in this study generally presented early in life, had a severe course of clinical disease with transfusion dependency for management of bleeding episodes. Molecular analysis revealed 2 homozygous missense mutations in ITGB3 gene, c.422 A˃G (p.Y141C) in three GT patients from a single pedigree with familial segregation and c.1641 C>G (p.C547W) in three unrelated GT patients from three families manifesting type I GT with severe reduction in platelet αIIbβ3 levels. In silico pathogenicity predictions, multiple sequence alignment and 3D protein modeling unanimously suggested deleterious nature of the detected mutations, possibly due to aberrant disulfide bonding. Of note, clinical diversity was observed even among GT patients with same mutation in GT1 family.

結論:

本研究は、地域の患者におけるGTの臨床的および遺伝的特徴についての最初の重要な情報を提供するものであり、分子診断、最適な疾患管理、遺伝カウンセリングに基づく予防のための取り組みに役立つさらなる研究の火付け役となる可能性がある。

CONCLUSION: This study provides an initial yet important account of clinical and genetic characterization of GT in local patients which may spark further studies to help molecular diagnosis, optimal disease management, and genetic counseling based prevention efforts.

© 2020 John Wiley & Sons Ltd.