オリジナルの抗C5機能阻害抗体BB5.1の種特異性、作用機序、C5との相互作用の特徴を明らかにした

Characterizing the original anti-C5 function-blocking antibody, BB5.1, for species specificity, mode of action and interactions with C5.

• Wioleta M Zelek
• Georgina E Menzies
• Andrea Brancale
• Brigitta Stockinger
• Bryan Paul Morgan

抄録

過去20年以上にわたり、様々な疾患における補体の関与が示唆されてきたことから、抗補体薬の開発への関心が高まってきた。これまでのところ、C5に焦点が当てられています。C5の切断をブロックすることで、C5aアナフィラトキシンと膜攻撃複合体という2つの炎症性活性の形成を防ぐことができます。C5を遮断して炎症を抑制するという概念は、C5欠損マウスで飼育された抗C5遮断モノクローナル抗体BB5.1が30年前に発見されたことに遡ります。この抗体は、マウスの疾患モデルにおいて補体の関与を実証するための貴重なツールであることが証明され、抗補体薬開発への熱意に拍車をかけ、現在までに最も成功した抗補体薬である抗ヒトC5モノクローナル抗体エクリズマブが誕生しました。C5遮断薬の概念を証明する上で重要な役割を果たしているにもかかわらず、BB5.1阻害のメカニズムはまだ十分に理解されていない。ここでは、BB5.1 の種を超えた阻害、C5 結合親和性、および鎖特異性を特徴付けた。BB5.1はマウス血清中のC5を効率的に阻害したが、ヒトや他のげっ歯類血清では阻害しなかった。BB5.1は高い親和性と遅いオフレートでC5α鎖に結合した。BB5.1の相補性決定領域が得られ、ドッキングアルゴリズムを用いて、マウスC5上の可能性の高い結合界面を予測した。

The implication of complement in multiple diseases over the last 20 years has fuelled interest in developing anti-complement drugs. To date, the focus has been on C5; blocking cleavage of C5 prevents formation of two pro-inflammatory activities, C5a anaphylatoxin and membrane attack complex. The concept of C5 blockade to inhibit inflammation dates back 30 years to the description of BB5.1, an anti-C5 blocking monoclonal antibody raised in C5-deficient mice. This antibody proved an invaluable tool to demonstrate complement involvement in mouse disease models and catalysed enthusiasm for anti-complement drug development, culminating in the anti-human C5 monoclonal antibody eculizumab, the most successful anti-complement drug to date, already in clinical use for several rare diseases. Despite its key role in providing proof-of-concept for C5 blockade, the mechanism of BB5.1 inhibition remains poorly understood. Here, we characterized BB5.1 cross-species inhibition, C5 binding affinity and chain specificity. BB5.1 efficiently inhibited C5 in mouse serum but not in human or other rodent sera; it prevented C5 cleavage and C5a generation. BB5.1 bound the C5 α-chain with high affinity and slow off-rate. BB5.1 complementarity-determining regions were obtained and docking algorithms were used to predict the likely binding interface on mouse C5.

© 2020 The Authors. Immunology published by John Wiley & Sons Ltd.