分娩中の女性におけるP-糖タンパク質のキラル識別。フルオキセチンの母体-胎児フェキソフェナジン薬物動態への影響

Chiral Discrimination of P-glycoprotein in Parturient Women: Effect of Fluoxetine on Maternal-Fetal Fexofenadine Pharmacokinetics.

• Leonardo Pinto
• Fernanda de Lima Moreira
• Glauco Henrique Balthazar Nardotto
• Ricardo Carvalho Cavalli
• Elaine Christine Dantas Moisés
• Geraldo Duarte
• Vera Lucia Lanchote

抄録

背景および目的:

妊娠中に広く使用されている抗うつ薬であるフルオキセチンは、P-糖タンパク質（P-gp）の選択的阻害剤です。フェキソフェナジンは、季節性アレルギー性鼻炎や妊娠中の慢性じんま疹治療に用いられる抗ヒスタミン薬であり、ラセミ混合物として販売されています。本研究では，フルオキセチンがフェキソフェナジンの母体-胎児薬物動態に及ぼす影響を検討し，P-gpのキラル識別性を評価した。

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Fluoxetine, antidepressant widely-used during pregnancy, is a selective inhibitor for P-glycoprotein (P-gp). Fexofenadine, an in vivo P-gp probe, is an antihistamine drug for seasonal allergic rhinitis and chronic urticaria treatment during pregnancy and it is available as a racemic mixture. This study evaluated the chiral discrimination of P-gp investigating the effect of fluoxetine on maternal-fetal pharmacokinetics of fexofenadine.

方法:

健康な分娩中の女性には、フェキソフェナジン60mgの単回経口投与（対照群；n=8）またはフェキソフェナジン60mgの単回経口投与の3時間前にフルオキセチン40mgの単回経口投与（相互作用群；n=8）のいずれかを行った。母体の血液および尿サンプルは、フェキソフェナジン投与後48時間まで採取した。出産時には、母体-胎盤-胎児の血液サンプルを採取した。

METHODS: Healthy parturient women received either a single oral dose of 60 mg racemic fexofenadine (Control group; n = 8) or a single oral dose of 40 mg racemic fluoxetine 3 h before a single oral dose of 60 mg racemic fexofenadine (Interaction group; n = 8). Maternal blood and urine samples were collected up to 48 h after fexofenadine administration. At delivery, maternal-placental-fetal blood samples were collected.

結果:

fexofenadineの母体薬物動態は対照群と相互作用群の両方でエナンチオ選択的（AUC～1.5）であった。フルオキセチンはAUCを増加させ（267.7 vs 376.1ng.h/mL），経口クリアランスを減少させたのはS-(-)-fexofenadineのみであった（105.1 vs 74.4L/h）。しかし、フェキソフェナジンの経胎盤輸送は、低（〜16％）であり、非不斉的であり、フルオキセチンによって非影響を受けていない。

RESULTS: The maternal pharmacokinetics of fexofenadine was enantioselective (AUC ~ 1.5) in both control and interaction groups. Fluoxetine increased AUC (267.7 vs 376.1 ng.h/mL) and decreased oral total clearance (105.1 vs 74.4 L/h) only of S-(-)-fexofenadine, whereas the renal clearance were reduced for both enantiomers, suggesting that the intestinal P-gp-mediated transport of S-(-)-fexofenadine is influenced by fluoxetine to a greater extent that the R-(+)-fexofenadine. However, the transplacental transfer of fexofenadine is low (~16%), non-enantioselective and non-influenced by fluoxetine.

結論:

フルオキセチン40mgを単回経口投与すると，分娩中の女性において，S-(-)-フェキソフェナジンの腸内P-gp媒介輸送がR-(+)-フェキソフェナジンよりも大きな範囲で阻害された．しかし，胎盤のP-gpはフェキソフェナジンのエナンチオマーを識別せず，フルオキセチンによる阻害も受けなかった。

CONCLUSIONS: A single oral dose of 40 mg fluoxetine inhibited the intestinal P-gp mediated transport of S-(-)-fexofenadine to a greater extent than R-(+)-fexofenadine in parturient women. However, the placental P-gp did not discriminate fexofenadine enantiomers and was not inhibited by fluoxetine.