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一過性受容体電位 バニロイドチャネルは、NADPHオキシダーゼ4を介した酸化還元シグナルを調節することで、線維芽細胞の分化や気道リモデリングを制御しています
Transient Receptor Potential Vanilloid channel regulates fibroblast differentiation and airway remodeling by modulating redox signals through NADPH Oxidase 4.
PMID: 32555397 PMCID: PMC7299963. DOI: 10.1038/s41598-020-66617-2.
抄録
喘息は、持続的な筋線維芽細胞の活性化に起因する病的気道リモデリングが特徴である。トランスフォーミング成長因子β1（TGFβ1）、機械的シグナル、活性酸素種（ROS）は線維芽細胞の分化に関与しているが、それらの統合はいまだに不明である。本研究では、TRPV4-NADPHオキシダーゼ4（NOX4）との相互作用を介して、TRPV4-NADPHオキシダーゼ4（NOX4）が肺線維芽細胞の分化とD.ファリネ菌による気道リモデリングを仲介していることを明らかにした。NOX4を介した活性酸素の産生は、ミオカリン関連転写因子A（MRTF-A）とプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-1）を介したTGFβ1誘導性LF分化に必須であることがわかった。重要なことに、TRPV4の阻害はTGFβ1誘発のNOX4発現と活性酸素産生を抑制した。TRPV4とNOX4はともにTGFβ1の下流でホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）によって活性化されており、TRPV4とRacの両方からのシグナルがNOX4のアップレギュレーションに必要であることが示唆された。特に、喘息患者由来の線維芽細胞（疾患ヒトLF；DHLF）では、非喘息患者由来の線維芽細胞（正常ヒトLF；NHLF）と比較して、NOX4の発現が高くなっていることが明らかになりました。さらに、D.farinae処理した野生型マウス（WT）の肺では、生理食塩水処理したWTと比較してNOX4の発現が増加しており、TRPV4ノックアウト（KO）マウスでは発現が抑制されていた。以上の結果から、TRPV4はNOX4を介してTGFβ1と活性酸素シグナルを統合しており、TRPV4-NOX4相互作用は喘息時の肺リモデリングを標的とすることが可能であることが示唆された。
Asthma is characterized by pathological airway remodeling resulting from persistent myofibroblast activation. Although transforming growth factor beta 1 (TGFβ1), mechanical signals, and reactive oxygen species (ROS) are implicated in fibroblast differentiation, their integration is still elusive. We identified that Transient Receptor Potential Vanilloid 4 (TRPV4), a mechanosensitive ion channel mediates lung fibroblast (LF) differentiation and D. farinae-induced airway remodeling via a novel TRPV4-NADPH Oxidase 4 (NOX4) interaction. NOX4-mediated ROS production is essential for TGFβ1-induced LF differentiation via myocardin-related transcription factor-A (MRTF-A) and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Importantly, TRPV4 inhibition prevented TGFβ1-induced NOX4 expression and ROS production. Both TRPV4 and NOX4 are activated by phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) downstream of TGFβ1, and signals from both TRPV4 and Rac are necessary for NOX4 upregulation. Notably, NOX4 expression is higher in fibroblasts derived from asthmatic patients (disease human LF; DHLF) in comparison to non-asthmatics (normal human LF; NHLF). Further, NOX4 expression is up-regulated in the lungs of D.farinae-treated wild type mice (WT) relative to saline-treated WT, which was attenuated in TRPV4 knockout (KO) mice. Our findings suggest that TRPV4 integrates TGFβ1 and ROS signaling through NOX4 and, TRPV4-NOX4 interaction is amenable to target lung remodeling during asthma.