小児の高悪性度グリオーマで同定された生殖細胞由来のPALB2病原性変異

A Germline PALB2 Pathogenic Variant identified in a Pediatric High Grade Glioma.

• Yiming Zhong
• Jeffery Schubert
• Jinhua Wu
• Feng Xu
• Fumin Lin
• Kajia Cao
• Kristin Zelley
• Minjie Luo
• Jessica Foster
• Kristina A Cole
• Suzanne Macfarland
• Adam C Resnick
• Phillip B Storm
• Marilyn M Li

抄録

PALB2（Partner and Localizer of BRCA2）遺伝子は、核内でBRCA2と共局在するタンパク質をコードしており、BRCA2の核内局在と蓄積を安定的に行うことができると考えられています。PALB2は、ファンコニー貧血や相同組換えDNA修復経路での役割を通じて、ゲノムの完全性を維持する上で重要な役割を果たしている。それは、既知の機能喪失疾患メカニズムを有している。常染色体劣性ファンコニー貧血では、バイアルリックPALB2の病原性変異体が報告されている。PALB2のヘテロ接合性病原性変異体は、女性および男性の乳がんや膵臓がんのリスクの増加と関連している(1-3)。PALB2のヘテロ接合性生殖細胞変異は、髄芽細胞腫患者でも観察されています(4)。しかし、PALB2に関連した高悪性度グリオーマの癌素因は報告されていません。ここでは、高悪性度グリオーマの小児患者で見つかった生殖細胞由来のPALB2病原性バリアント（c.509_510delGA、p.Arg170Ilefs*14、NM_024675.3）を報告する。このバリアントは、Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) Comprehensive Solid Tumor Panelを使用した腫瘍配列決定により最初に同定され、その後、CHOP Comprehensive Hereditary Cancer Panelを使用して、この患者の血液サンプルから採取したDNAを用いて生殖細胞の変化であることが確認されました。親の研究により、この変異は父系遺伝であることが示された。PALB2の病原性バリアントが脳腫瘍の発症リスクの増加につながるかどうかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。この症例はまた、腫瘍シークエンシングによる生殖細胞変異の同定の可能性を強調している。

PALB2 (partner and localizer of BRCA2) gene encodes a protein that co-localizes with BRCA2 in nuclear foci and likely permits the stable intra-nuclear localization and accumulation of BRCA2. PALB2 plays a critical role in maintaining genome integrity through its role in the Fanconi anemia and homologous recombination DNA repair pathways. It has a known loss of function disease mechanism. Biallelic PALB2 pathogenic variants have been described in autosomal recessive Fanconi Anemia. Heterozygous pathogenic variants in PALB2 are associated with increased risk for female and male breast cancer and pancreatic cancer (1-3). Heterozygous germline PALB2 mutations have also been observed in patients with medulloblastoma (4). However, PALB2-related cancer predisposition to high grade gliomas has not been reported. Here we report a germline PALB2 pathogenic variant (c.509_510delGA, p.Arg170Ilefs*14, NM_024675.3) found in a pediatric patient with high grade glioma. This variant was first identified by tumor sequencing using the Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) Comprehensive Solid Tumor Panel then confirmed to be a germline change using the CHOP Comprehensive Hereditary Cancer Panel on DNA from a blood sample of this patient. Parental studies showed that this variant was paternally inherited. Further studies are needed to illustrate if pathogenic variants in PALB2 convey increased risk to developing brain tumor. This case also highlights the potential of identifying germline mutation through tumor sequencing.

Cold Spring Harbor Laboratory Press.