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一酸化窒素とCa活性化された高コンダクタンスKチャネルは、灌流されたラット腎臓におけるノトファギン誘導性内皮依存性血管拡張を媒介しています
Nitric oxide and Ca-activated high-conductance K channels mediate nothofagin-induced endothelium-dependent vasodilation in the perfused rat kidney.
PMID: 32554038 DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109182.
抄録
ノトファーギンは、ポリフェノールであるフロレチンの天然の3'-C-β-D-グルコシドであり、主にAspalathus linearis, Nothofagus fusca, Leandra dasytrichaに含まれている。近年、ノトファギンは腎障害の治療薬として期待されているが、その腎保護効果に関与するメカニズムは不明な点が多い。本研究では、ラットの腎臓を灌流し、ノトファギンが腎動脈を直接弛緩させるという仮説を検証した。また、ノトファギンが腎動脈を直接弛緩させるという仮説を検証し、その分子機構についても検討した。ウィスターラットからの左腎臓は、灌流システムで結合され、連続的に生理食塩水（PSS）で灌流された。最初に、内皮の有無にかかわらず、調製物をフェニルフリンで収縮させ、1〜300nmolのノトファギンの注射を受けた。準備は、その後、フェニルフリンプラスKCl、インドメタシン、l-NAME、テトラエチルアンモニウム、グリベンクラミド、4-アミノピリジン、iberiotoxin、charybdotoxin、およびapaminを含むPSSで灌流した。灌流下１５分後、ノトファギンを再び注入した。無傷の内皮を有する調製物において、ノトファギンは用量依存的に灌流圧を低下させた。内皮の除去またはl-NAMEによる一酸化窒素合成酵素の阻害は、テストしたすべての用量でノトファーギンの血管拡張効果を防止した。KClまたはテトラエチルアンモニウムクロライドを含むPSSでの灌流もまた、ノトファーギンの血管拡張効果を廃止した。グリベンクラミド、4-アミノピリジンおよびアパミンでの治療はノトファギンの血管拡張効果に影響を与えなかった。イベリオトキシン（選択的Ca活性化高コンダクタンスKチャネル[KCa1.1]遮断薬）およびチャリボトキシン（選択的KCa1.1およびCa活性化中間伝導性Kチャネル[KCa3.1]遮断薬）の投与は、すべての用量でノトファギンの血管拡張作用を阻害したが、ノトファギンの作用におけるKCa1.1の優勢な役割を示唆している。しかし、これらのデータは、ノトファギンによる血管拡張作用における内皮KCa3.1チャネルの潜在的な寄与を排除するものではない。以上の結果から、ノトファギンは腎動脈の血管拡張を誘導し、その効果はCa-活性化された高導電性Kチャネルの開通と内皮の一酸化窒素産生を媒介としていることが示唆された。
Nothofagin is a natural 3'-C-β-D-glucoside of the polyphenol phloretin that is mainly found in Aspalathus linearis, Nothofagus fusca, and Leandra dasytricha. In recent years, nothofagin has been described as a potential therapeutic agent for renal disorders, but the mechanisms that are involved in its renoprotective effects remain unclear. In the present study, perfused rat kidneys were used to test the hypothesis that nothofagin causes the direct relaxation of renal arteries. The molecular mechanisms that underlie these vascular effects were also investigated. The left kidney from Wistar rats was coupled in a perfusion system and continuously perfused with physiological saline solution (PSS). Initially, preparations with and without the endothelium were contracted with phenylephrine and received injections of 1-300 nmol nothofagin. The preparations were then perfused with PSS that contained phenylephrine plus KCl, indomethacin, l-NAME, tetraethylammonium, glibenclamide, 4-aminopyridine, iberiotoxin, charybdotoxin, and apamin. After 15 min under perfusion, nothofagin was injected again. In preparations with an intact endothelium, nothofagin dose-dependently reduced perfusion pressure. Endothelium removal or the inhibition of nitric oxide synthase by l-NAME prevented the vasodilatory effect of nothofagin at all doses tested. Perfusion with PSS that contained KCl or tetraethylammonium chloride also abolished the vasodilatory effect of nothofagin. Treatment with glibenclamide, 4-aminopyridine, and apamin did not affect the vasodilatory effect of nothofagin. Iberiotoxin (selective Ca-activated high-conductance K channel [KCa1.1] blocker) and charybdotoxin (selective KCa1.1 and Ca-activated intermediate-conductance K channel [KCa3.1] blocker) application blocked the vasodilatory effect of nothofagin at all doses tested, pointing to a predominant role for KCa1.1 in the action of nothofagin. However, these data cannot exclude a potential contribution of endothelial KCa3.1 channel in the nothofagin-induced vasodilation. Overall, our findings indicate that nothofagin induces vasodilation in renal arteries, an effect that is mediated by Ca -activated high-conductance K channels opening and endothelial nitric oxide production.
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