ビタミンD結合タンパク質はα細胞の機能維持とグルカゴン分泌に寄与しています

Vitamin-D-Binding Protein Contributes to the Maintenance of α Cell Function and Glucagon Secretion.

• Katrina Viloria
• Daniela Nasteska
• Linford J B Briant
• Silke Heising
• Dean P Larner
• Nicholas H F Fine
• Fiona B Ashford
• Gabriela da Silva Xavier
• Maria Jiménez Ramos
• Annie Hasib
• Federica Cuozzo
• Jocelyn E Manning Fox
• Patrick E MacDonald
• Ildem Akerman
• Gareth G Lavery
• Christine Flaxman
• Noel G Morgan
• Sarah J Richardson
• Martin Hewison
• David J Hodson

抄録

ビタミンD結合タンパク質(DBP)または血清の群特異的成分(GC-グロブリン)は、ビタミンD代謝物を循環から標的組織に運ぶ。DBPは肝臓や膵臓のα細胞に高度に局在している。DBP 血清レベル、遺伝子多型、および自己抗原はすべて糖尿病リスクと関連しているが、その基礎となるメカニズムは不明のままである。ここでは、DBPがα細胞の形態、α細胞機能、グルカゴン分泌を制御していることを示している。DBPの欠失は、より小さくて過形成なα細胞、Naチャネルコンダクタンスの変化、低グルコースによるα細胞の活性化の障害、およびインビボおよびインビトロの両方でのグルカゴン分泌率の低下をもたらす。メカニズム的には、これはグルカゴン顆粒の分布の変化と同様に、膵島マイクロフィラメントの豊富さと密度の可逆的な変化を伴います。欠陥はまた、β細胞およびδ細胞機能で見られる。このように、DBPの発現は、末期および長期にわたる1型糖尿病の特徴として、全般的に失われていることが、ヒト膵臓の免疫染色によって明らかになりました。このように、DBPはα細胞の表現型を制御しており、糖尿病の病態を示唆している。

Vitamin-D-binding protein (DBP) or group-specific component of serum (GC-globulin) carries vitamin D metabolites from the circulation to target tissues. DBP is highly localized to the liver and pancreatic α cells. Although DBP serum levels, gene polymorphisms, and autoantigens have all been associated with diabetes risk, the underlying mechanisms remain unknown. Here, we show that DBP regulates α cell morphology, α cell function, and glucagon secretion. Deletion of DBP leads to smaller and hyperplastic α cells, altered Na channel conductance, impaired α cell activation by low glucose, and reduced rates of glucagon secretion both in vivo and in vitro. Mechanistically, this involves reversible changes in islet microfilament abundance and density, as well as changes in glucagon granule distribution. Defects are also seen in β cell and δ cell function. Immunostaining of human pancreata reveals generalized loss of DBP expression as a feature of late-onset and long-standing, but not early-onset, type 1 diabetes. Thus, DBP regulates α cell phenotype, with implications for diabetes pathogenesis.

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