ナノスケールの銅(II)-ジエチルジチオカルバミン酸配位高分子を用いた高堅牢かつ特異的な癌治療のための薬物自己送達システム

Nanoscale Copper(II)-Diethyldithiocarbamate Coordination Polymer as a Drug Self-Delivery System for Highly Robust and Specific Cancer Therapy.

• Ying Peng
• Peng Liu
• Yingcai Meng
• Shuo Hu
• Jinsong Ding
• Wenhu Zhou

抄録

ジスルフィラム（DSF）は、アルコール依存性の薬物であり、がん治療に再利用されていますが、そのメカニズムを解明するためには、ジエチルジチオカルバミン酸（DTC）に代謝され、銅（II）と配位してDTC-銅錯体（CuET）を形成し、抗がん活性化する必要があることが明らかになっています。ここでは、このメカニズムを利用して、金属配位高分子をベースとしたCuET自己放出型ナノシステムを構築し、高い堅牢性と選択性を持つがん治療を実現しました。私たちの設計では、CuとDTCの強力な配位により、マイルドな条件で簡単にナノ粒子を調製することができ、100%のCuET担持能を持ち、さらにヒアルロン酸（HA）を修飾することができます（CuET@HA NP）。CuET@HA NPs は、癌細胞に選択的に送達し、エンド/リソソーム酸性 pH と細胞内の豊富な GSH の両方に応答して CuET の活性成分を放出することができ、p97 経路の干渉機構を利用して正常細胞よりも癌細胞に対して強い細胞毒性を誘導します。この自己組織化システムは、静脈内に注入すると、受動的に腫瘍内に蓄積され、1 mg/kgの用量で顕著な副作用なしに強力な腫瘍成長阻害を引き起こすことができました。費用対効果が高く、スケールアップが容易であることから、我々の設計したナノシステムは、DSFをベースとした癌化学療法の臨床応用への道を開く有望な戦略を提供するものである。

Disulfiram (DSF), an old alcohol-aversion drug, has been repurposed for cancer therapy, and mechanistic studies reveal that it needs to be metabolized to diethyldithiocarbamate (DTC) and subsequently coordinates with copper(II) to form the DTC-copper complex (CuET) for anticancer activation. Here, we utilized this mechanism to construct a CuET self-delivery nanosystem based on the metal coordination polymer for highly robust and selective cancer therapy. In our design, the nanoparticles were facilely prepared under mild conditions by virtue of the strong coordination between Cu and DTC, yielding 100% CuET loading capacity and allowing for further hyaluronic acid (HA) modification (CuET@HA NPs). The CuET@HA NPs could selectively deliver into cancer cells and release the active component of CuET in response to both endo/lysosome acidic pH and intracellular abundant GSH, which induces strong cytotoxicity toward cancer cells over normal cells taking advantage of the p97 pathway interference mechanism. Upon intravenous injection, the self-assembled system could passively accumulate into a tumor and elicit potent tumor growth inhibition at a dose of 1 mg/kg without any noticeable side effects. Given the cost-effective and easily scaled-up preparation, our designed nanosystem provides a promising strategy to pave the way for clinical translation of DSF-based cancer chemotherapy.