糖尿病性網膜症におけるエイコサノイドと酸化ストレス

Eicosanoids and Oxidative Stress in Diabetic Retinopathy.

• Mong-Heng Wang
• George Hsiao
• Mohamed Al-Shabrawey

抄録

酸化ストレスは、網膜が高血管化し、長時間の光照射を受けていることから、糖尿病網膜症（DR）の病態を引き起こす重要な因子であると考えられている。シクロオキシゲナーゼ（COX）、リポキシゲナーゼ（LOX）、およびチトクロームP450（CYP）酵素は、アラキドン酸（AA）をエイコサノイドに変換することができ、これはDRの発症を調節する重要な脂質メディエーターである。COX由来の代謝物は、酸化ストレスや網膜微小血管機能障害の原因となる重要な因子であると考えられている。いくつかのエレガントな研究により、LTおよびHETEを含むLOX由来のエイコサノイドの酸化ストレスおよび網膜微小血管機能障害に対する重要性が解明されている。DRにおけるCYPエイコサノイドの役割はまだ探求されていない。CYP由来のエポキシエイコサトリエン酸（EETs）が網膜に有害な影響を及ぼすという明確な証拠がある。我々の最近の研究では、レニン-アンジオテンシン系（RAS）の活性化が、EETを分解する重要な酵素である網膜可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）を増強することが示された。我々の知見は、EETs遮断がRAS遮断のDRにおける微小血管障害を予防または軽減する能力を高めることを示唆している。本レビューでは、網膜におけるこれらのエイコサノイドの機能、エイコサノイドと活性酸素種（ROS）との相互作用、DRにおけるエイコサノイドの関与に関連する重要な情報に焦点を当てる。また、DRの治療のための潜在的なターゲットも明らかにしています。

Oxidative stress is an important factor to cause the pathogenesis of diabetic retinopathy (DR) because the retina has high vascularization and long-time light exposition. Cyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX), and cytochrome P450 (CYP) enzymes can convert arachidonic acid (AA) into eicosanoids, which are important lipid mediators to regulate DR development. COX-derived metabolites appear to be significant factors causative to oxidative stress and retinal microvascular dysfunction. Several elegant studies have unraveled the importance of LOX-derived eicosanoids, including LTs and HETEs, to oxidative stress and retinal microvascular dysfunction. The role of CYP eicosanoids in DR is yet to be explored. There is clear evidence that CYP-derived epoxyeicosatrienoic acids (EETs) have detrimental effects on the retina. Our recent study showed that the renin-angiotensin system (RAS) activation augments retinal soluble epoxide hydrolase (sEH), a crucial enzyme degrading EETs. Our findings suggest that EETs blockade can enhance the ability of RAS blockade to prevent or mitigate microvascular damage in DR. This review will focus on the critical information related the function of these eicosanoids in the retina, the interaction between eicosanoids and reactive oxygen species (ROS), and the involvement of eicosanoids in DR. We also identify potential targets for the treatment of DR.