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Autophagy.2020 Jun;:1-15. doi: 10.1080/15548627.2020.1782035.Epub 2020-06-30.

また、PKD2/ポリシスティン-2はBECN1と複合体を形成することでオートファジーを誘導することを明らかにした

PKD2/polycystin-2 induces autophagy by forming a complex with BECN1.

  • Daniel Peña-Oyarzun
  • Marcelo Rodriguez-Peña
  • Francesca Burgos-Bravo
  • Angelo Vergara
  • Catalina Kretschmar
  • Cristian Sotomayor-Flores
  • Cesar A Ramirez-Sarmiento
  • Humbert De Smedt
  • Montserrat Reyes
  • William Perez
  • Vicente A Torres
  • Eugenia Morselli
  • Francisco Altamirano
  • Christian A M Wilson
  • Joseph A Hill
  • Sergio Lavandero
  • Alfredo Criollo
PMID: 32543276 DOI: 10.1080/15548627.2020.1782035.

抄録

マクロオートファジー/オートファジーは、高分子や小器官の分解に関与する細胞内プロセスである。最近の研究により、一過性受容体電位チャネルファミリーに属するCa透過性の非選択的陽イオンチャネルであるPKD2/PC2/TRPP2(ポリシスティン2、一過性受容体電位陽イオンチャネル)が、不明なメカニズムで複数の細胞型でオートファジーに必要であることが明らかになってきました。本研究では、PKD2がオートファジーの液胞形成に重要なタンパク質であるBECN1(ベクリン1)と複合体を形成し、そのコイルドコイルドメイン(CCD)を介して複数の調節因子と相互作用する足場として作用することを報告した。その結果、PKD2とBECN1との間には物理的・機能的な相互作用が存在し、その相互作用はPKD2のカルボキシ末端に位置する2つのCCDドメイン(CC1)のうち1つに依存していることが明らかになった。さらに、BAPTA-AMによる細胞内Caの枯渇は、飢餓誘発オートファジーを鈍化させるだけでなく、PKD2-BECN1複合体をも破壊した。PKD2の過剰発現はBECN1との相互作用を増加させてオートファジーを誘発したが、Caチャネル活性欠損変異体であるPKD2の過剰発現はオートファジーを誘発せず、BECN1との相互作用は低下していた。以上の結果から、オートファジー誘導には PKD2-BECN1 複合体が必要であり、その形成は PKD2 の CC1 ドメインの存在と PKD2 による細胞内 Ca 動員に依存していることが明らかになった。これらの結果は、PKD2がオートファジーを制御する分子機構について新たな知見を与えるものである。

Macroautophagy/autophagy is an intracellular process involved in the breakdown of macromolecules and organelles. Recent studies have shown that PKD2/PC2/TRPP2 (polycystin 2, transient receptor potential cation channel), a nonselective cation channel permeable to Ca that belongs to the family of transient receptor potential channels, is required for autophagy in multiple cell types by a mechanism that remains unclear. Here, we report that PKD2 forms a protein complex with BECN1 (beclin 1), a key protein required for the formation of autophagic vacuoles, by acting as a scaffold that interacts with several co-modulators via its coiled-coil domain (CCD). Our data identified a physical and functional interaction between PKD2 and BECN1, which depends on one out of two CCD domains (CC1), located in the carboxy-terminal tail of PKD2. In addition, depletion of intracellular Ca with BAPTA-AM not only blunted starvation-induced autophagy but also disrupted the PKD2-BECN1 complex. Consistently, PKD2 overexpression triggered autophagy by increasing its interaction with BECN1, while overexpression of PKD2, a Ca channel activity-deficient mutant, did not induce autophagy and manifested diminished interaction with BECN1. Our findings show that the PKD2-BECN1 complex is required for the induction of autophagy, and its formation depends on the presence of the CC1 domain of PKD2 and on intracellular Ca mobilization by PKD2. These results provide new insights regarding the molecular mechanisms by which PKD2 controls autophagy.

ABBREVIATIONS:

ADPKD:常染色体優性多嚢胞性腎疾患;ATG:オートファジー関連;ATG14/ATG14L:オートファジー関連14;Baf A1:バフィロマイシンA;BCL2/Bcl-2:BCL2アポトーシス調節因子;BCL2L1/BCL-XL.BCL2様1;BECN1:ベクリン1;CCD:コイルドコイルドメイン;EBSSS:アールズバランス塩溶液;ER:小胞体;GAPDH:グリセルアルデヒド-3-リン酸脱水素酵素;GFP.緑色蛍光タンパク質;GOLGA2/GM130:ゴルギンA2;GST:グルタチオンs-トランスフェラーゼ;LAMP1:リソソソーム関連膜タンパク質1;MAP1LC3/LC3:微小管関連膜タンパク質1軽鎖3;MTORC1。ラパマイシンキナーゼ複合体1の機械論的標的;NBR1:NBR1オートファジーカーゴ受容体;PIK3C3/VPS34:ホスファチジルイノシトール3キナーゼ触媒サブユニットタイプ3;PKD2/PC2:ポリシスティン2、一過性受容体電位陽イオンチャネル;RTN4/NOGO.レティキュロン4;RUBCN/RUBICON:ルビコンオートファジー調節因子;SQSTM1/p62:シークエストソーム1;UVRAG:紫外線抵抗性関連;WIPI2:WDリピートドメイン、ホスホイノシチド相互作用2。

ABBREVIATIONS: ADPKD: autosomal dominant polycystic kidney disease; ATG: autophagy-related; ATG14/ATG14L: autophagy related 14; Baf A1: bafilomycin A; BCL2/Bcl-2: BCL2 apoptosis regulator; BCL2L1/BCL-XL: BCL2 like 1; BECN1: beclin 1; CCD: coiled-coil domain; EBSS: Earle's balanced salt solution; ER: endoplasmic reticulum; GAPDH: glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; GFP: green fluorescent protein; GOLGA2/GM130: golgin A2; GST: glutathione s-transferase; LAMP1: lysosomal associated membrane protein 1; MAP1LC3/LC3: microtubule associated protein 1 light chain 3; MTORC1: mechanistic target of rapamycin kinase complex 1; NBR1: NBR1 autophagy cargo receptor; PIK3C3/VPS34: phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3; PKD2/PC2: polycystin 2, transient receptor potential cation channel; RTN4/NOGO: reticulon 4; RUBCN/RUBICON: rubicon autophagy regulator; SQSTM1/p62: sequestosome 1; UVRAG: UV radiation resistance associated; WIPI2: WD repeat domain, phosphoinositide interacting 2.