レニン-アンジオテンシン系遮断薬はラットの神経障害性疼痛の末梢と中枢の両方の成分を調節する。カルシトニン遺伝子関連ペプチド、サブスタンスP、一酸化窒素の役割

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Basic Clin. Pharmacol. Toxicol..2020 Jun;doi: 10.1111/bcpt.13453.Epub 2020-06-15.

レニン-アンジオテンシン系遮断薬はラットの神経障害性疼痛の末梢と中枢の両方の成分を調節する。カルシトニン遺伝子関連ペプチド、サブスタンスP、一酸化窒素の役割

Renin-Angiotensin System Blockade modulates both the peripheral and central component of neuropathic pain in rats: Role of Calcitonin gene-related peptide, substance P and nitric oxide.

Nora Hegazy
Samar Rezq
Ahmed Fahmy

PMID: 32542932 DOI: 10.1111/bcpt.13453.

抄録

それにもかかわらず、レニンアンジオテンシンアルドステロン系（RAAS）遮断薬は神経障害性疼痛（NP）を減衰させるが、この効果の正確な分子メカニズムは完全には解明されていない。本研究では、疼痛調節に関与するカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）、サブスタンスP（SP）、一酸化窒素（NO）の役割を、異なるRAASブロッカーを用いた神経障害性疼痛（NP）における末梢および中枢レベルで検討した。坐骨神経慢性狭窄障害（CCI、14日間）によりNPを誘発したラットに、中枢性（テルミサルタン、ラミプリル）または末梢性（ロサルタン、エナラプリル）のアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE-I）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を投与した。行動評価を行い、実験終了時に損傷した坐骨神経と脳幹からCGRP、SP、NOレベルを検出した。CCIラットでは、CGRP、SP、NOレベルの上昇とともに、自発的な疼痛反応の増加と足の変形が認められた。ARBとACE-I治療は痛みの行動を改善し、SPとNOレベルを低下させた。しかし、坐骨の CGRP は異なる介入で上昇し、脳幹の CGRP はロサルタン群でのみ上昇した。これらの知見は、RAAS ブロッカーの鎮痛効果における CGRP、SP、NO の中間的な役割を示唆している。

Nonetheless, renin angiotensin aldosterone system (RAAS) blockers attenuate neuropathic pain (NP), the exact molecular mechanisms of this effect are not completely understood. The study aimed to investigate the role of calcitonin gene-related peptide (CGRP), substance P (SP) and nitric oxide (NO), which are all involved in pain modulation, in the analgesic effect of different RAAS blockers in NP both on the peripheral and central levels. NP was induced by sciatic nerve chronic constriction injury (CCI, 14 days) in rats which were given either centrally (telmisartan and ramipril) or peripherally (losartan and enalapril) acting angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I) or angiotensin receptor blockers (ARBs). Behavioural assessment was performed and CGRP, SP and NO levels were detected in the injured sciatic nerve and the brain stem at the end of experiment. CCI rats showed increased spontaneous pain response and foot deformity along with elevated CGRP, SP and NO levels. ARBs and ACE-I treatment improved pain behaviour and reduced SP and NO levels. However, sciatic CGRP was increased with different interventions and brainstem CGRP was only elevated in losartan group. These findings suggest an intermediary role of CGRP, SP and NO in RAAS blockers analgesic effect in NP.