線維芽細胞増殖因子誘導性14シグナルは、抗dsDNA IgGのメサンギアル細胞への浸透を促進する

Fibroblast growth factor inducible 14 signaling facilitates anti-dsDNA IgG penetration into mesangial cells.

• Ruilian Li
• Fangyan Jia
• Kaixuan Ren
• Mai Luo
• Xiaoyun Min
• Shengxiang Xiao
• Yumin Xia

抄録

抗二本鎖DNA（dsDNA）抗体は、全身性エリテマトーデス患者の腎細胞の線維化過程を誘発することで腎障害を誘発する。しかし、抗dsDNA免疫グルボリンG（IgG）が細胞に浸透する正確なメカニズムは不明である。本研究では、抗dsDNA免疫グルボリンG（IgG）の細胞への浸透に及ぼす腫瘍壊死因子-like weak inducer of apoptosis (TWEAK)/fibroblast growth factor inducible 14 (Fn14)シグナルの影響を調べることを目的とした。中隔膜細胞をin vitroで培養し、TWEAKと抗dsDNA IgGで刺激した。その結果、TWEAKは用量依存的に抗dsDNA IgGの細胞内への浸透を促進し、高可動性グループボックス1（HMGB1）の発現を促進することが明らかになった。さらに、TWEAKと抗dsDNA IgGは、サイトカインシグナル伝達抑制因子1を合成的にダウンレギュレーションし、様々な線維化因子の発現を誘導することが明らかになった。さらに、HMGB1を阻害することで、抗dsDNA IgG内包化に対するTWEAKの増強効果が減少した。HMGB1のTWEAKアップレギュレーションには、核内因子κBおよびホスファチジルイノシチド3-キナーゼ/プロテインキナーゼB経路が関与していることが明らかになった。したがって、TWEAK/FN14シグナル伝達は、抗dsDNA IgGの浸透と中膜細胞における関連する線維化プロセスに寄与していると考えられる。

Anti-double-stranded DNA (dsDNA) antibodies induce renal damage in patients with systemic lupus erythematosus by triggering fibrotic processes in kidney cells. However, the precise mechanism underlying penetration of anti-dsDNA immunoglubolin G (IgG) into cells remains unclear. This study was designed to investigate the effect of tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK)/fibroblast growth factor inducible 14 (Fn14) signaling on anti-dsDNA IgG penetration into cells. Mesangial cells were cultured in vitro, and stimulated with TWEAK and anti-dsDNA IgG. The results revealed that TWEAK dose-dependently enhanced cellular internalization of anti-dsDNA IgG and the expression of high-mobility group box 1 (HMGB1). In addition, TWEAK and anti-dsDNA IgG synthetically downregulate suppressor of cytokine signaling 1, and induce the expression of various fibrotic factors. Furthermore, inhibition of HMGB1 attenuates the enhancement effect of TWEAK on anti-dsDNA IgG internalization. The TWEAK upregulation of HMGB1 involves the nuclear factor-κB and phosphatidylinositide 3-kinase/protein kinase B pathways. Therefore, TWEAK/Fn14 signaling contributes to the penetration of anti-dsDNA IgG and relevant fibrotic processes in mesangial cells.

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