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bZIP転写因子ΔFosBの自己組織化
Self-assembly of the bZIP transcription factor ΔFosB.
PMID: 32542236 PMCID: PMC7295165. DOI: 10.1016/j.crstbi.2019.12.001.
抄録
慢性的に薬物乱用、ストレス、または発作に曝された際に脳の特定領域に蓄積し、持続的な行動反応を媒介する高度に安定な転写因子であるΔFosBは、JunDとヘテロ二量化し、DNA上にクランプする正則的なbZIPロイシンジッパーコイルを形成すると報告されている。慢性的な脳梗塞時の脳内でのΔFosBタンパク質の顕著な蓄積により、その分子状態が疑問視されるようになってきた。この研究では、FosBのbZIPドメインが正則的な配列に反して安定なオリゴマー集合体に自己集合することを一連の結晶構造を通して実証した。また、神経細胞に似た神経細胞では、このドメインは溶液中で自己集合し、我々の構造と一致する分子配列に閉じ込められています。慢性的な侮辱に反応してΔFosBが脳内に蓄積すると、非カノニカルな集合体を形成することが示唆されている。これらの種は、ΔFosBの顕著なタンパク質の安定性、およびそのユニークな転写と行動の結果の根元にあるかもしれません。
ΔFosB is a highly stable transcription factor that accumulates in specific brain regions upon chronic exposure to drugs of abuse, stress, or seizures, and mediates lasting behavioral responses. ΔFosB reportedly heterodimerizes with JunD forming a canonical bZIP leucine zipper coiled coil that clamps onto DNA. However, the striking accumulation of ΔFosB protein in brain upon chronic insult has brought its molecular status into question. Here, we demonstrate through a series of crystal structures that the ΔFosB bZIP domain self-assembles into stable oligomeric assemblies that defy the canonical arrangement. The ΔFosB bZIP domain also self-assembles in solution, and in neuron-like Neuro 2a cells it is trapped into molecular arrangements that are consistent with our structures. Our data suggest that, as ΔFosB accumulates in brain in response to chronic insult, it forms non-canonical assemblies. These species may be at the root of ΔFosB's striking protein stability, and its unique transcriptional and behavioral consequences.