ミスマッチ修復不全癌に対するフレームシフトペプチドネオアンチゲンベースのワクチン。A Phase I/IIa 臨床試験を実施しました

A Frameshift Peptide Neoantigen-Based Vaccine for Mismatch Repair-Deficient Cancers: A Phase I/IIa Clinical Trial.

• Matthias Kloor
• Miriam Reuschenbach
• Claudia Pauligk
• Julia Karbach
• Mohammad-Reza Rafiyan
• Salah-Eddin Al-Batran
• Mirjam Tariverdian
• Elke Jäger
• Magnus von Knebel Doeberitz

抄録

目的:

DNAミスマッチ修復（MMR）欠損は、最も一般的な遺伝性癌症候群であるリンチ症候群の特徴である。MMR欠損がん細胞は、マイクロサテライトに多数の挿入・欠失変異を蓄積する。コード化マイクロサテライト（cMS）の変異は、免疫原性フレームシフトペプチド（FSP）ネオアンチゲンの生成につながる。MMR欠損癌の進化は、定義されたcMSを含む腫瘍抑制遺伝子を不活性化する変異によって引き起こされるため、異なるFSPネオアンチンはほとんどのMMR欠損癌で共有されている。FSPをベースとしたワクチンの安全性と免疫原性を評価するために、私たちは臨床第I/IIa相試験を実施しました（Micoryx）。

PURPOSE: DNA mismatch repair (MMR) deficiency is a hallmark of Lynch syndrome, the most common inherited cancer syndrome. MMR-deficient cancer cells accumulate numerous insertion/deletion mutations at microsatellites. Mutations of coding microsatellites (cMS) lead to the generation of immunogenic frameshift peptide (FSP) neoantigens. As the evolution of MMR-deficient cancers is triggered by mutations inactivating defined cMS-containing tumor suppressor genes, distinct FSP neoantigens are shared by most MMR-deficient cancers. To evaluate safety and immunogenicity of an FSP-based vaccine, we performed a clinical phase I/IIa trial (Micoryx).

患者と方法:

本試験は、4回の皮下ワクチン接種（変異遺伝子に由来するFSPネオアンチゲン）とMontanide ISA-51 VGを6ヵ月間混合した3サイクルで構成された。試験は、MMR欠損大腸がん（UICCステージIIIまたはIV）の既往歴と化学療法の終了を組み入れ基準とした。第I相試験では安全性と毒性を主要評価項目として評価し（6名）、第II相試験では細胞性および体液性免疫反応（16名）を評価した。

PATIENTS AND METHODS: The trial comprised three cycles of four subcutaneous vaccinations (FSP neoantigens derived from mutant genes) mixed with Montanide ISA-51 VG over 6 months. Inclusion criteria were history of MMR-deficient colorectal cancer (UICC stage III or IV) and completion of chemotherapy. Phase I evaluated safety and toxicity as primary endpoint (six patients), phase IIa addressed cellular and humoral immune responses (16 patients).

結果:

ワクチン誘発性の体液性および細胞性免疫反応は、プロトコール通りにワクチンを接種したすべての患者で観察された。3人の患者がグレード2の局所注射部位反応を発現した。ワクチン接種に起因する重篤な有害事象は発生しなかった。肥大した転移を持つ重度の前治療を受けた1人の患者は、7ヵ月間にわたって病勢が安定し、CEA値も安定していた。

RESULTS: Vaccine-induced humoral and cellular immune responses were observed in all patients vaccinated per protocol. Three patients developed grade 2 local injection site reactions. No vaccination-induced severe adverse events occurred. One heavily pretreated patient with bulky metastases showed stable disease and stable CEA levels over 7 months.

結論:

FSPネオアンチゲンワクチン接種は全身的に忍容性が高く、一貫して体液性および細胞性免疫応答を誘導することから、MMR欠損癌の治療および予防のための有望な新規アプローチである。

CONCLUSIONS: FSP neoantigen vaccination is systemically well tolerated and consistently induces humoral and cellular immune responses, thus representing a promising novel approach for treatment and even prevention of MMR-deficient cancer.

©2020 American Association for Cancer Research.