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デュシェンヌ型筋ジストロフィーを持つ小児におけるrAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンの全身投与の評価。非ランダム化対照試験
Assessment of Systemic Delivery of rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin in Children With Duchenne Muscular Dystrophy: A Nonrandomized Controlled Trial.
PMID: 32539076 PMCID: PMC7296461. DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.1484.
抄録
重要性:
マイクロジストロフィン遺伝子導入は，組換えアデノ随伴ウイルス血清型rh74（rAAVrh74）と，心臓発現が増強された骨格筋および心筋特異的プロモーター（MHCK7）によって駆動されるコドン最適化されたヒトマイクロジストロフィンを用いて，デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）患者の治療に有望であることを示している．
Importance: Micro-dystrophin gene transfer shows promise for treating patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) using recombinant adeno-associated virus serotype rh74 (rAAVrh74) and codon-optimized human micro-dystrophin driven by a skeletal and cardiac muscle-specific promoter with enhanced cardiac expression (MHCK7).
目的:
DMD患者を対象としたrAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィン静脈内投与の1年間の安全性と忍容性を明らかにすること。
Objective: To identify the 1-year safety and tolerability of intravenous rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin in patients with DMD.
デザイン、設定、参加者:
この非盲検第1/2a相非ランダム化比較試験は、オハイオ州コロンバスのNationwide Children's Hospitalで実施された。2017年11月2日に開始され、追跡期間は3年間、2021年3月に終了する予定であった。AAVrh74抗体の既往がなく、安定したコルチコステロイド投与量（≧12週）を維持しているDMDの外来男性小児で構成され、適格基準を満たした最初の4人の患者が登録された。
Design, Setting, and Participants: This open-label, phase 1/2a nonrandomized controlled trial was conducted at the Nationwide Children's Hospital in Columbus, Ohio. It began on November 2, 2017, with a planned duration of follow-up of 3 years, ending in March 2021. The first 4 patients who met eligibility criteria were enrolled, consisting of ambulatory male children with DMD without preexisting AAVrh74 antibodies and a stable corticosteroid dose (≥12 weeks).
介入:
2.0×1014 vg/kgの単回投与量のrAAVrh74.MHCK7.micro-ジストロフィンを末梢静脈から注入した。毎日プレドニゾロン1mg/kgを遺伝子導入の1日前に開始した（注入後30日間テーパー）。
Interventions: A single dose of 2.0 × 1014 vg/kg rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin was infused through a peripheral limb vein. Daily prednisolone, 1 mg/kg, started 1 day before gene delivery (30-day taper after infusion).
主な成果と対策:
安全性が主要アウトカムであった。副次的転帰として、ウエスタンブロットおよび免疫組織化学によるマイクロジストロフィンの発現が含まれた。North Star Ambulatory Assessment（NSAA）および血清クレアチンキナーゼによって測定された機能的転帰は探索的転帰であった。
Main Outcomes and Measures: Safety was the primary outcome. Secondary outcomes included micro-dystrophin expression by Western blot and immunohistochemistry. Functional outcomes measured by North Star Ambulatory Assessment (NSAA) and serum creatine kinase were exploratory outcomes.
結果:
4名の患者が登録された（登録時の平均年齢[SD]、4.8[1.0]歳）。すべての有害事象（n=53）は軽度（33 [62％]）または中等度（20 [38％]）と考えられ、重篤な有害事象は発生しなかった。18件の有害事象は治療に関連したものと考えられ、その中で最も多かったのは嘔吐であった（18件中9件[50％]）。3人の患者で一過性にγ-グルタミルトランスフェラーゼが上昇していたが、コルチコステロイドで消失した。12週間後、腓腹筋生検標本の免疫組織化学により、すべての患者で強固なトランスジーンの発現が明らかになり、筋線維の平均81.2%がミクロジストロフィンを発現し、サルコレムマで平均96%の強度を示した。ウェスタンブロットでは、脂肪または線維化調整なしでは74.3％、調整ありでは95.8％の平均発現を示した。すべての患者でベクター導入が確認され、NSAAスコアの機能的改善とクレアチンキナーゼ値の低下（治療後 vs ベースライン）が認められ、1年間維持された。
Results: Four patients were included (mean [SD] age at enrollment, 4.8 [1.0] years). All adverse events (n = 53) were considered mild (33 [62%]) or moderate (20 [38%]), and no serious adverse events occurred. Eighteen adverse events were considered treatment related, the most common of which was vomiting (9 of 18 events [50%]). Three patients had transiently elevated γ-glutamyltransferase, which resolved with corticosteroids. At 12 weeks, immunohistochemistry of gastrocnemius muscle biopsy specimens revealed robust transgene expression in all patients, with a mean of 81.2% of muscle fibers expressing micro-dystrophin with a mean intensity of 96% at the sarcolemma. Western blot showed a mean expression of 74.3% without fat or fibrosis adjustment and 95.8% with adjustment. All patients had confirmed vector transduction and showed functional improvement of NSAA scores and reduced creatine kinase levels (posttreatment vs baseline) that were maintained for 1 year.
結論と関連性:
本試験では、rAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンの忍容性が良好であり、有害事象が最小限であること、マイクロジストロフィン導入遺伝子の安全な送達、マイクロジストロフィンタンパク質の強固な発現と正しい局在化、クレアチンキナーゼレベルとNSAAスコアの改善が認められました。これらの知見は、rAAVrh74.MHCK7.マイクロジストロフィンが標準治療下で観察される以上の機能改善をもたらすことを示唆している。
Conclusions and Relevance: This trial showed rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin to be well tolerated and have minimal adverse events; the safe delivery of micro-dystrophin transgene; the robust expression and correct localization of micro-dystrophin protein; and improvements in creatine kinase levels and NSAA scores. These findings suggest that rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin can provide functional improvement that is greater than that observed under standard of care.
トライアル登録:
ClinicalTrials.gov Identifier.NCT03375164。
Trial Registration: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03375164.