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マウス網膜におけるUNC569誘発性超構造変化の重症度に対する投与タイミングの影響
The Impact of the Timing of Dosing on the Severity of UNC569-Induced Ultrastructural Changes in the Mouse Retina.
PMID: 32538308 DOI: 10.1177/0192623320931415.
抄録
網膜色素上皮（RPE）で発現するMer原遺伝子チロシンキナーゼ（MerTK）は、脱落した光受容体外側セグメントの貪食を制御している。MerTK阻害剤UNC569誘発網膜毒性に対する投与時間の影響を調べるために、100mg/kgのUNC569を雄性マウスに2つの異なるZeitgeber時間（ZT5.5またはZT22）で28日間経口投与した。最終投与後のZT2で電子顕微鏡検査を行った。さらに、網膜の恒常性維持に重要な役割を果たす視覚サイクル成分（１１-シス-網膜、全トランス-網膜、全トランス-網膜、１１-シス-レチノール）を液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析法により定量した。電子顕微鏡観察では、ZT5.5投与群、ZT22投与群ともにRPE内のファゴソームおよびファゴリゾームの数が増加したが、ZT22投与群でのみRPE内の小胞体拡張および感光体核のクロマチン凝集が観察された。視細胞周期のいずれの成分にも変化は認められなかった。これらの結果は、生理的なMerTKのリン酸化に関連して投与するタイミングがRPEにおける変化の重症度に影響を与え、光受容体細胞のアポトーシスにつながったことを示唆している。
Mer proto-oncogene tyrosine kinase (MerTK), expressed in the retinal pigment epithelium (RPE), regulates the phagocytosis of shed photoreceptor outer segments. To investigate the influence of dosing time on MerTK inhibitor UNC569-induced retinal toxicity, UNC569 at 100 mg/kg was orally administered to male mice at 2 different Zeitgeber times (ZT5.5 or ZT22) for 28 days. Electron microscopy was conducted at ZT2 after the final dosing. Additionally, the visual cycle components (11-cis-retinal, all-trans-retinal, all-trans-retinol, and 11-cis-retinol), which play an important role in maintaining retinal homeostasis, were quantified by liquid chromatography/mass spectrometry/mass spectrometry. Under electron microscopic examination, the number of phagosomes and phagolysosomes in the RPE increased in both the ZT5.5 and ZT22 administered groups, while endoplasmic reticulum dilatation in the RPE and chromatin aggregation of photoreceptor nuclei were observed only in the ZT22 administered group. No change was observed in any of the visual cycle components. These results suggest that the timing of the dosing in relation to the physiological MerTK phosphorylation affected the severity of changes in the RPE, leading to the apoptosis of the photoreceptor cells.