化学療法誘発性のIL8が腫瘍血管のMDR1/ABCB1をアップレギュレートし、予後不良の原因となる

Chemotherapy-Induced IL8 Upregulates MDR1/ABCB1 in Tumor Blood Vessels and Results in Unfavorable Outcome.

抄録

腫瘍の血管を覆う腫瘍内皮細胞（TEC）は、腫瘍の進行や転移に積極的に関与している。TECは、腫瘍細胞に加えて、がん治療中に薬剤耐性を獲得し、腫瘍細胞が化学療法を生き延びて転移することを可能にする場合がある。我々は以前、TECがABCB1のアップレギュレーションを介してパクリタキセル治療に抵抗することを報告した。しかし、TECの表現型が抗がん剤によって変化するかどうかは、まだ明らかになっていない。ここでは、尿路上皮癌の症例において、化学療法後にABCB1の発現が増加することを示している。尿路上皮癌組織（＝66例）におけるファーストライン化学療法前後のABCB1陽性TECの比率を、ABCB1とCD31の免疫染色により解析した。42例（64％）ではファーストライン化学療法後にこの比率が上昇した。化学療法により腫瘍のIL8分泌量が増加することで、内皮細胞のABCB1発現が上昇した。臨床例では、初回化学療法後にTECのABCB1発現が腫瘍細胞のIL8発現と相関し、予後不良につながった。また、ABCB1阻害剤をパクリタキセルと併用することで、パクリタキセル単独に比べて腫瘍の成長と転移が抑制された。化学療法は腫瘍の炎症性変化を引き起こし、TECのABCB1発現を誘導し、薬剤耐性をもたらすことが示唆された。これらの結果から、TECは化学療法中も生存し、癌転移のゲートウェイとなることが示唆された。TECのABCB1を標的とすることは、がんの薬剤耐性を克服するための新しい戦略である。今回の発見は、ABCB1の発現が第一選択の化学療法後の薬剤耐性や転移の原因となっている腫瘍内皮細胞のABCB1を阻害することで、臨床転帰を改善できる可能性を示している。

Tumor endothelial cells (TEC) lining tumor blood vessels actively contribute to tumor progression and metastasis. In addition to tumor cells, TEC may develop drug resistance during cancer treatment, allowing the tumor cells to survive chemotherapy and metastasize. We previously reported that TECs resist paclitaxel treatment via upregulation of ABCB1. However, whether TEC phenotypes are altered by anticancer drugs remains to be clarified. Here, we show that ABCB1 expression increases after chemotherapy in urothelial carcinoma cases. The ratio of ABCB1-positive TEC before and after first-line chemotherapy in urothelial carcinoma tissues ( = 66) was analyzed by ABCB1 and CD31 immunostaining. In 42 cases (64%), this ratio increased after first-line chemotherapy. Chemotherapy elevated ABCB1 expression in endothelial cells by increasing tumor IL8 secretion. In clinical cases, ABCB1 expression in TEC correlated with IL8 expression in tumor cells after first-line chemotherapy, leading to poor prognosis. , the ABCB1 inhibitor combined with paclitaxel reduced tumor growth and metastasis compared with paclitaxel alone. Chemotherapy is suggested to cause inflammatory changes in tumors, inducing ABCB1 expression in TEC and conferring drug resistance. Overall, these findings indicate that TEC can survive during chemotherapy and provide a gateway for cancer metastasis. Targeting ABCB1 in TEC represents a novel strategy to overcome cancer drug resistance. SIGNIFICANCE: These findings show that inhibition of ABCB1 in tumor endothelial cells may improve clinical outcome, where ABCB1 expression contributes to drug resistance and metastasis following first-line chemotherapy.