新規選択的エストロゲン受容体モジュレーターである BE360 の抗うつ効果は、CREB/BDNF, Bcl-2 シグナル経路を介して活性化され、卵巣摘出マウスの認知症治療に有効であることを報告した

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Behav. Brain Res..2020 Jun;393:112764. S0166-4328(20)30463-0. doi: 10.1016/j.bbr.2020.112764.Epub 2020-06-11.

新規選択的エストロゲン受容体モジュレーターである BE360 の抗うつ効果は、CREB/BDNF, Bcl-2 シグナル経路を介して活性化され、卵巣摘出マウスの認知症治療に有効であることを報告した

Antidepressant effect of BE360, a new selective estrogen receptor modulator, activated via CREB/BDNF, Bcl-2 signaling pathways in ovariectomized mice.

Wakana Sakuma
Osamu Nakagawasai
Wataru Nemoto
Takayo Odaira
Takumi Ogawa
Kiminori Ohta
Yasuyuki Endo
Koichi Tan-No

PMID: 32535181 DOI: 10.1016/j.bbr.2020.112764.

抄録

我々はこれまでに、新規選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるカルボラン化合物BE360が認知症治療に有効であることを報告してきた。本研究では、閉経後のうつ病モデルである亜慢性ストレスを受けた卵巣摘出マウスを用いて、BE360のうつ病様行動への影響とその機序を明らかにすることを目的とした。BE360をミニ浸透圧ポンプを用いて2週間皮下投与した。うつ病様行動は強制水泳試験を用いて評価した。海馬歯状回（DG）における神経新生は、5-ブロモ-2'-デオキシウリジン（BrdU）取り込み後のダブルコルチン（DCX）を発現する細胞を分析することにより測定した。リン酸化されたcyclic-AMP応答エレメント結合タンパク質(p-CREB)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、Bcl-2のレベルを免疫組織化学または免疫ブロッティングを用いて測定した。OVX+ストレス暴露マウスのうつ病様行動は、BE360を慢性的に投与すると改善した。また、OVX+ストレス暴露マウスにBE360を投与すると、海馬におけるp-CREB、BDNF、Bcl-2の発現が増加した。また、免疫組織化学的解析の結果、OVX+ストレス曝露マウスでは有意に減少していた海馬DGのBrdU/DCX二重陽性細胞数が、BE360を慢性的に投与すると増加した。本研究は、BE360が海馬神経新生を介して抗うつ効果を発揮し、CREB/BDNF、Bcl-2シグナル伝達経路を介して活性化されることを示している。これらの結果は、BE360が閉経後うつ病の治療薬としての可能性を示唆しています。

We have previously reported that the carborane compound BE360, a novel selective estrogen receptor modulator, has a therapeutic potential against dementia. This study aimed to explore the effects and underlying mechanisms of BE360 on depression-like behaviors in ovariectomized (OVX) mice subjected to subchronic stress, which are postmenopausal depression models. BE360 was subcutaneously administrated using a mini-osmotic pump, for 2 weeks. Depression-like behaviors were evaluated using the forced swimming test. Neurogenesis in the hippocampal dentate gyrus (DG) was measured by analyzing cells expressing doublecortin (DCX) following 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) uptake. The levels of phosphorylated cyclic-AMP response element-binding protein (p-CREB), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), and Bcl-2 were measured using immunohistochemistry or immunoblotting. Depression-like behaviors in OVX + Stress-exposed mice improved after chronic treatment with BE360. BE360 treatment in OVX + Stress-exposed mice increased p-CREB, BDNF, and Bcl-2 expressions in the hippocampus. Immunohistochemistry showed that the number of BrdU/DCX double-positive cells in the DG of the hippocampus, which decreased significantly in OVX + Stress-exposed mice, increased after subchronic treatment with BE360. The present study demonstrates that BE360 exerts antidepressant effects via hippocampal neurogenesis, potentially activated through CREB/BDNF, Bcl-2 signaling pathways. These results indicate that BE360 may have therapeutic potential against postmenopausal depression.