E4F1の50kDa形態における複数のドメインが、プロモーター特異的抑制およびE1Aトランス活性化を調節している

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Gene.2020 Jun;754:144882. S0378-1119(20)30551-5. doi: 10.1016/j.gene.2020.144882.Epub 2020-06-11.

E4F1の50kDa形態における複数のドメインが、プロモーター特異的抑制およびE1Aトランス活性化を調節している

Multiple domains in the 50 kDa form of E4F1 regulate promoter-specific repression and E1A trans-activation.

Robert J Rooney

PMID: 32535047 DOI: 10.1016/j.gene.2020.144882.

抄録

細胞転写因子E4F1（p50E4F1）の50kDa N末端産物は、アデノウイルスE4遺伝子のE1A289Rのトランス活性化を媒介し、細胞の細胞死を感作することでE1A媒介形質転換を抑制する。この報告は、E1A289RとE1A243Rの両方がp50E4F1のDNA結合活性を刺激する一方で、GAL-p50E4F1融合タンパク質を用いて測定されるE1A289Rのトランス活性化は、プロモーターに結合していなければならないp50E4F1転写調節（TR）領域を含み、E1A CR3、CR1およびN末端ドメインに依存していることを示している。転写活性化は、GAL-p50E4F1が一般的に使用される人工プロモーターを刺激せず、GAL-VP16と競合したときに強く抑制されたように、プロモーター特異的である。p50E4F1とE1A289Rは、p50E4F1のTR領域とE1A CR3を使用して、in vivoで安定に関連付けるが、in vitroでの関連付けは間接的であり、逆説的に、in vivoでE4の転写活性化を刺激するE1A289RのMAPキナーゼのリン酸化によって破壊される。TBPを含む複数の細胞タンパク質は、in vitroでp50E4F1 TR領域に結合する。p50E4F1の機能に対する機序的含意が議論されている。

The 50 kDa N-terminal product of the cellular transcription factor E4F1 (p50E4F1) mediates E1A289R trans-activation of the adenovirus E4 gene, and suppresses E1A-mediated transformation by sensitizing cells to cell death. This report shows that while both E1A289R and E1A243R stimulate p50E4F1 DNA binding activity, E1A289R trans-activation, as measured using GAL-p50E4F1 fusion proteins, involves a p50E4F1 transcription regulatory (TR) region that must be promoter-bound and is dependent upon E1A CR3, CR1 and N-terminal domains. Trans-activation is promoter-specific, as GAL-p50E4F1 did not stimulate commonly used artificial promoters and was strongly repressive when competing against GAL-VP16. p50E4F1 and E1A289R stably associate in vivo using the p50E4F1 TR region and E1A CR3, although their association in vitro is indirect and paradoxically disrupted by MAP kinase phosphorylation of E1A289R, which stimulates E4 trans-activation in vivo. Multiple cellular proteins, including TBP, bind the p50E4F1 TR region in vitro. The mechanistic implications for p50E4F1 function are discussed.