血管周囲幹細胞由来シクロフィリンAはHIF1α依存性血管新生を介してアッシャーマン症候群の子宮環境を改善する

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Mol. Ther..2020 May;S1525-0016(20)30249-5. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.05.015.Epub 2020-05-20.

血管周囲幹細胞由来シクロフィリンAはHIF1α依存性血管新生を介してアッシャーマン症候群の子宮環境を改善する

Perivascular Stem Cell-Derived Cyclophilin A Improves Uterine Environment with Asherman's Syndrome via HIF1α-Dependent Angiogenesis.

Mira Park
Seok-Ho Hong
So Hee Park
Yeon Sun Kim
Seung Chel Yang
Hye-Ryun Kim
Songmi Noh
Sunghun Na
Hyung Keun Lee
Hyunjung J Lim
Sang Woo Lyu
Haengseok Song

PMID: 32534604 DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.05.015.

抄録

アッシャーマン症候群（AS）は、子宮内膜の内側に瘢痕化した子宮内癒着や線維化を特徴とします。ASは不妊、再発流産、胎盤異常と関連している。間葉系幹細胞はASの治療法として期待されているが、ASの病態生理の根底にある分子機構については不明な点が多い。我々は、ヒトのAS患者と同様に、ASを発症したマウスにも広範な線維化、乏尿・無月経、不妊症が見られることを確認した。臍帯から採取したヒト血管周囲幹細胞（hPVSC）は、投与経路にかかわらず、ASマウスの子宮損傷を修復した。hPVSCの投与により、低酸素誘導性因子1α（HIF1α）依存性の血管新生を介して、着床障害とその後の不妊治療が用量依存的に有意に改善された。HIF1α活性を薬理学的に阻害することにより、hPVSCの妊娠転帰に対する作用が阻害されたが、HIF1α活性を安定化することにより、hPVSCの妊娠転帰に対する作用が促進された。さらに、子宮特異的なHIF1αノックアウトマウスのASでは、hPVSCの治療効果は認められなかった。また、hPVSCのシークレットーム解析から、シクロフィリンAがHIF1α依存性の血管新生を介したhPVSC治療の主要なパラクリン因子であることが明らかになった。以上の結果から、hPVSC由来のシクロフィリン-AがHIF1α依存性血管新生を促進し、ASマウスの子宮環境の悪化を改善することが明らかになった。

Asherman's syndrome (AS) is characterized by intrauterine adhesions or fibrosis resulting from scarring inside the endometrium. AS is associated with infertility, recurrent miscarriage, and placental abnormalities. Although mesenchymal stem cells show therapeutic promise for the treatment of AS, the molecular mechanisms underlying its pathophysiology remain unclear. We ascertained that mice with AS, like human patients with AS, suffer from extensive fibrosis, oligo/amenorrhea, and infertility. Human perivascular stem cells (hPVSCs) from umbilical cords repaired uterine damage in mice with AS, regardless of their delivery routes. In mice with AS, embryo implantation is aberrantly deferred, which leads to intrauterine growth restriction followed by no delivery at term. hPVSC administration significantly improved implantation defects and subsequent poor pregnancy outcomes via hypoxia inducible factor 1α (HIF1α)-dependent angiogenesis in a dose-dependent manner. Pharmacologic inhibition of HIF1α activity hindered hPVSC actions on pregnancy outcomes, whereas stabilization of HIF1α activity facilitated such actions. Furthermore, therapeutic effects of hPVSCs were not observed in uterine-specific HIF1α-knockout mice with AS. Secretome analyses of hPVSCs identified cyclophilin-A as the major paracrine factor for hPVSC therapy via HIF1α-dependent angiogenesis. Collectively, we demonstrate that hPVSCs-derived cyclophilin-A facilitates HIF1α-dependent angiogenesis to ameliorate compromised uterine environments in mice with AS, representing the major pathophysiologic features of humans with AS.