ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼをマウス細胞に過剰発現させると、酸化的ストレスおよび小胞体ストレス誘発性早老化に対する保護効果がある

Over-expression of Nicotinamide phosphoribosyltransferase in mouse cells confers protective effect against oxidative and ER stress-induced premature senescence.

• Ardaning Nuriliani
• Yasukazu Nakahata
• Rezwana Ahmed
• Fiqri D Khaidizar
• Takaaki Matsui
• Yasumasa Bessho

抄録

老化した生物の主な特徴は、老化細胞の蓄積である。老齢化した生物に蓄積された老化細胞、特にストレスによる早老化細胞は、組織の再生能力や機能の低下につながると考えられています。我々は最近、哺乳類のNADサルベージ経路の律速酵素であるNAMPTの過剰発現が、in vitroで複製性の老化を遅らせることを報告した。しかし、NAMPT過剰発現細胞がストレスによる早老化に耐性があるかどうかは不明である。ここでは、Nampt過剰発現トランスジェニックマウス由来の初代マウス胚性線維芽細胞（Nampt Tg-MEF細胞）が、in vitroにおいてストレス誘発性早老化に対する耐性を有することを示した。その結果、Nampt Tg-MEF 細胞の早老化は、野生型細胞と比較して、酸化ストレスや小胞体ストレスが高いことが必要であることを明らかにした。さらに、Nampt Tg-MEF 細胞では、アンフォールドタンパク応答（UPR）関連遺伝子が急性に発現しており、この遺伝子がタンパク質の安定性を回復させ、細胞の老化を回避していることを発見した。これらの結果は、NAMPT/NAD軸が細胞を複製性老化から守るだけでなく、in vitroではストレスによる早老化からも細胞を守る機能を持つことを示している。我々は、生体内でNAMPT活性を活性化したり、NADを増加させたりすることで、組織を早老化細胞の蓄積から保護し、健康的な老化を維持することができると期待している。

A main feature of aged organisms is the accumulation of senescent cells. Accumulated senescent cells, especially stress-induced premature senescent cells, in aged organisms lead to the decline of the regenerative potential and function of tissues. We recently reported that the over-expression of NAMPT, which is the rate-limiting enzyme in mammalian NAD salvage pathway, delays replicative senescence in vitro. However, whether Nampt-overexpressing cells are tolerant of stress-induced premature senescence remains unknown. Here, we show that primary mouse embryonic fibroblasts derived from Nampt-overexpressing transgenic mice (Nampt Tg-MEF cells) possess resistance against stress-induced premature senescence in vitro. We found that higher oxidative or endoplasmic reticulum (ER) stress is required to induce premature senescence in Nampt Tg-MEF cells compared to wild-type cells. Moreover, we found that Nampt Tg-MEF cells show acute expression of unfolded protein response (UPR)-related genes, which in turn would have helped to restore proteostasis and avoid cellular senescence. Our results demonstrate that NAMPT/NAD axis functions to protect cells not only from replicative senescence, but also from stress-induced premature senescence in vitro. We anticipate that in vivo activation of NAMPT activity or increment of NAD would protect tissues from the accumulation of premature senescent cells, thereby maintaining healthy aging.

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