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ジンセノサイドRg3は、炎症を介したオートファジーシグナル伝達経路を減少させることで、肝線維症からの退行を促進します | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索 | WHITE CROSS 歯科医師向け情報サイト

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Cell Death Dis.2020 Jun;11(6):454. 10.1038/s41419-020-2597-7. doi: 10.1038/s41419-020-2597-7.Epub 2020-06-12.

ジンセノサイドRg3は、炎症を介したオートファジーシグナル伝達経路を減少させることで、肝線維症からの退行を促進します

Ginsenoside Rg3 promotes regression from hepatic fibrosis through reducing inflammation-mediated autophagy signaling pathway.

  • Xiangxiang Liu
  • Xiaojie Mi
  • Zi Wang
  • Ming Zhang
  • Jingang Hou
  • Shuang Jiang
  • Yingping Wang
  • Chen Chen
  • Wei Li
PMID: 32532964 PMCID: PMC7293224. DOI: 10.1038/s41419-020-2597-7.

抄録

様々な病原体による肝線維症の発症時には炎症とオートファジーが発生しており、オートファジーを効果的に抑制することで肝線維症の発症を遅らせることができる可能性がある。本研究では、チオアセトアミド(TAA)誘発性亜急性・慢性肝障害による肝線維症を抑制するために、ジンセノサイドRg3(G-Rg3)の炎症介在性肝オートファジーに対する抑制効果を解明することを目的とした。TAAは主に肝臓で代謝されて肝機能障害を引き起こす。TAAを4週間または10週間腹腔内注射した後(TAA-慢性マウスモデル)、肝臓に重度の炎症性浸潤と線維化が生じた。G-Rg3を投与すると、コラーゲン線維の沈着が減少し、造血幹細胞活性化マーカー(α-SMA)の発現が減少し、線維化因子(TGF-β1)の分泌が減少することが確認された。G-Rg3はオートファジー関連タンパク質の発現を低下させた。特に、G-Rg3は活性化されたラット肝細胞(HSC-T6)の生存を阻害したが、ヒト肝細胞(L02細胞株)には細胞毒性を示さなかった。G-Rg3は用量依存的にin vitroでオートファジーを阻害し、炎症誘発性リポ多糖(LPS)誘発ラット肝細胞(HSC-T6)では、p62の発現が減少し、LC3aのLC3bへの変換が減少しました。さらに、G-RG3はホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)およびプロテインキナーゼB(Akt)のリン酸化をin vivoおよびin vitroで促進した。さらに、mTOR阻害剤ラパマイシンとPI3K阻害剤LY294002をLPS処理したHSC-T6細胞培養物に使用し、Rg3がin vitroで肝線維症におけるオートファジーの増加を部分的に逆転させることを確認した。以上の結果から、G-Rg3 は TAA 処理マウスおよび LPS 刺激 HSC-T6 細胞において、オートファジーを阻害することで抗線維化作用を示したことが明らかになった。これらのデータは、G-Rg3が有望な抗肝線維症薬であることを示している。

Inflammation and autophagy occur during hepatic fibrosis development caused by various pathogens, and effectively curbing of autophage may delay the occurrence of hepatic fibrosis. The current study aimed to unravel the inhibitory effects of Ginsenoside Rg3 (G-Rg3) on inflammation-mediated hepatic autophagy to curb hepatic fibrosis caused by thioacetamide (TAA)-induced subacute and chronic hepatic injury. TAA is mainly metabolized in the liver to cause liver dysfunction. After intraperitoneal injection of TAA for 4 or 10 weeks (TAA-chronic mouse models), severe inflammatory infiltration and fibrosis occurred in the liver. Treatment with G-Rg3 alleviated hepatic pathological changes and reversed hepatic fibrosis in the TAA-chronic models with decreased deposition of collagen fibers, reduced expression of HSCs activation marker (α-SMA), and reduced secretion of profibrogenic factors (TGF-β1). G-Rg3 decreased expressions of autophagy-related proteins in mice of TAA-chronic models. Notably, G-Rg3 inhibited the survival of activated rat hepatic stellate cells (HSC-T6), but had no cytotoxicity on human hepatocytes (L02 cell lines). G-Rg3 dose-dependently inhibited autophagy in vitro with less expression of p62 and fewer LC3a transformation into LC3b in inflammatory inducer lipopolysaccharide (LPS)-induced rat HSC-T6 cells. Furthermore, G-Rg3 enhanced the phosphorylation of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and protein kinase B (Akt) in vivo and in vitro. Besides, mTOR inhibitor Rapamycin and PI3K inhibitors LY294002 were employed in LPS-treated HSC-T6 cell cultures to verify that Rg3 partially reversed the increase in autophagy in hepatic fibrosis in vitro. Taken together, G-Rg3 exerted anti-fibrosis effect through the inhibition of autophagy in TAA-treated mice and LPS-stimulated HSC-T6 cells. These data collectively unravel that G-Rg3 may serve a promising anti-hepatic fibrosis drug.