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放射線治療はIL15と協力して抗腫瘍免疫応答を誘導する
Radiotherapy Cooperates with IL15 to Induce Antitumor Immune Responses.
PMID: 32532811 DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-19-0338.
抄録
局所放射線療法は腫瘍抗原のT細胞への交差提示を促進することができるが、それ自体では治療的に効果的なT細胞応答を誘導するには不十分である。一般的なガンマ鎖サイトカインIL15は、CD8 T細胞の増殖およびエフェクター機能を促進および維持するが、免疫原性の低い腫瘍に対しては、有意な自然発生T細胞応答を誘発しないため、活性は限られている。ここでは、放射線治療と皮下IL15が相補的な効果を示し、IL15単独では反応しない2つのマウスがんモデルにおいて、CD8 T細胞が媒介する腫瘍の退縮と長期保護記憶応答を誘導したことを示した。メカニズム的には、放射線治療によって誘導された IFN I 型産生と Batf3 依存性の従来型樹状細胞 1 型（cDC1）が、腫瘍特異的 CD8 T 細胞のプライミングおよび併用療法の治療効果に必要であった。IL15は放射線治療と協力してcDC1を腫瘍に活性化し、リクルートした。IL15単独およびIL15α受容体を含むハイブリッド分子との複合体は、がん患者を対象とした初期臨床試験で試験され、特に皮下投与時に良好な忍容性が示されている。ナチュラルキラー（NK）細胞やCD8 T細胞の増殖が認められたが、明確な臨床効果は認められず、他の薬剤との併用療法の一環としてのIL15のさらなる試験が必要であることが示唆された。我々の結果は、臨床においてIL15と放射線治療の組み合わせを試験する根拠を提供するものである。
Focal radiotherapy can promote cross-presentation of tumor antigens to T cells, but by itself, it is insufficient to induce therapeutically effective T-cell responses. The common gamma-chain cytokine IL15 promotes and sustains the proliferation and effector function of CD8 T cells but has limited activity against poorly immunogenic tumors that do not elicit significant spontaneous T-cell responses. Here, we show that radiotherapy and subcutaneous IL15 had complementary effects and induced CD8 T-cell-mediated tumor regression and long-term protective memory responses in two mouse carcinoma models unresponsive to IL15 alone. Mechanistically, radiotherapy-induced IFN type I production and Batf3-dependent conventional dendritic cells type 1 (cDC1) were required for priming of tumor-specific CD8 T cells and for the therapeutic effect of the combination. IL15 cooperated with radiotherapy to activate and recruit cDC1s to the tumor. IL15 alone and in complex with a hybrid molecule containing the IL15α receptor have been tested in early-phase clinical trials in patients with cancer and demonstrated good tolerability, especially when given subcutaneously. Expansion of natural killer (NK) cells and CD8 T cells was noted, without clear clinical activity, suggesting further testing of IL15 as a component of a combinatorial treatment with other agents. Our results provide the rationale for testing combinations of IL15 with radiotherapy in the clinic.
©2020 American Association for Cancer Research.