ヒスポロンによるリポ多糖類誘発性急性肺障害の軽減、TLR4/PI3K/Akt/mTORおよびKeap1/Nrf2/HO-1経路の制御、および酸化ストレス媒介のERストレス誘発性アポトーシスおよびオートファジーの抑制を介して

Attenuation of Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury by Hispolon in Mice, Through Regulating the TLR4/PI3K/Akt/mTOR and Keap1/Nrf2/HO-1 Pathways, and Suppressing Oxidative Stress-Mediated ER Stress-Induced Apoptosis and Autophagy.

• Ching-Ying Huang
• Jeng-Shyan Deng
• Wen-Chin Huang
• Wen-Ping Jiang
• Guan-Jhong Huang

抄録

ヒスポロンの抗炎症作用は、リポ多糖類（LPS）による急性肺損傷の動物モデルを用いて研究しました。ヒスポロン処理は、肺組織の組織学的変化やタンパク質含量を減少させるだけでなく、LPS 刺激により誘発される炎症性メディエーター NO、TNF-α、IL-1β、IL-6 の産生を減少させました。また、気管支肺胞液（BALF）中の全細胞数も減少しました。さらに、ヒスポロンは、LPS 挑戦後、iNOS、COX-2、IκB-αを阻害し、IKK、MAPK をリン酸化し、カタラーゼ、SOD、GPx、TLR4、AKT、HO-1、Nrf-2、Keap1、PPARγの発現を増加させた。また、アポトーシス、ERストレス、オートファジーシグナル伝達経路を制御していた。本研究の結果、ヒスポロンはLPSによるERストレス（CHOP、PERK、IRE1、ATF6、GRP78タンパク質の発現増加）、アポトーシス（カスパーゼ-3とBaxの減少、Bcl-2の発現増加）、オートファジー（LC3 I/IIとBeclin-1の発現減少）を調節していることが明らかになった。このin vivo実験では、ヒスポロンがLPSによる炎症経路の活性化、酸化傷害、ERストレス、アポトーシス、オートファジーを抑制することが示唆されており、主要な前頭葉肺疾患の治療薬として使用される可能性があると考えられています。

The anti-inflammatory effect of hispolon has identified it as one of the most important compounds from . The research objectives were to study this compound using an animal model by lipopolysaccharide (LPS)-induced acute lung injury. Hispolon treatment reduced the production of the pro-inflammatory mediator NO, TNF-α, IL-1β, and IL-6 induced by LPS challenge in the lung tissues, as well as decreasing their histological alterations and protein content. Total cell number was also reduced in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF). Moreover, hispolon inhibited iNOS, COX-2 and IκB-α and phosphorylated IKK and MAPK, while increasing catalase, SOD, GPx, TLR4, AKT, HO-1, Nrf-2, Keap1 and PPARγ expression, after LPS challenge. It also regulated apoptosis, ER stress and the autophagy signal transduction pathway. The results of this study show that hispolon regulates LPS-induced ER stress (increasing CHOP, PERK, IRE1, ATF6 and GRP78 protein expression), apoptosis (decreasing caspase-3 and Bax and increasing Bcl-2 expression) and autophagy (reducing LC3 I/II and Beclin-1 expression). This in vivo experimental study suggests that hispolon suppresses the LPS-induced activation of inflammatory pathways, oxidative injury, ER stress, apoptosis and autophagy and has the potential to be used therapeutically in major anterior segment lung diseases.