ヘッジホッグの活性化がヒト骨芽細胞形成を制御している

Hedgehog Activation Regulates Human Osteoblastogenesis.

• Shoko Onodera
• Akiko Saito
• Hironori Hojo
• Takashi Nakamura
• Denise Zujur
• Katsuhito Watanabe
• Nana Morita
• Daigo Hasegawa
• Hideki Masaki
• Hiromitsu Nakauchi
• Takeshi Nomura
• Takahiko Shibahara
• Akira Yamaguchi
• Ung-Il Chung
• Toshifumi Azuma
• Shinsuke Ohba

抄録

ゴーリン症候群とマックン・オルブライト症候群（MAS）という2つの遺伝性疾患は、骨密度とヘッジホッグ（Hh）活性の点で全く正反対の症状を示す。本研究では、ヒト多能性幹細胞（iPSC）を用いた両疾患モデルを用いて、骨形成におけるHhシグナルの役割を明らかにしました。その結果、ゴルリン症候群由来のiPSCは、等原性コントロールと比較して、Hhシグナルの活性化と転写因子のアップレギュレーションを伴う骨芽細胞形成とミネラル化の増加を示した。MAS特異的iPSCsは、骨原性培養ではHhシグナル活性が低いためにミネラル化が不十分であったが、Hhシグナル活性化小分子を投与することで骨芽細胞形成が正常レベルに回復した。これらのデータは、Hhシグナルが骨芽細胞の前駆体からの分化に重要な役割を果たしていることを示唆している。この研究は、Hhシグナルの制御異常によって引き起こされる石灰化の遺伝的異常に対する新たな薬物療法への道を開く可能性がある。

Two genetic diseases, Gorlin syndrome and McCune-Albright syndrome (MAS), show completely opposite symptoms in terms of bone mineral density and hedgehog (Hh) activity. In this study, we utilized human induced pluripotent stem cell (iPSC)-based models of the two diseases to understand the roles of Hh signaling in osteogenesis. Gorlin syndrome-derived iPSCs showed increased osteoblastogenesis and mineralization with Hh signaling activation and upregulation of a set of transcription factors in an osteogenic culture, compared with the isogenic control. MAS-specific iPSCs showed poor mineralization with low Hh signaling activity in the osteogenic culture; impaired osteoblastogenesis was restored to the normal level by treatment with an Hh signaling-activating small molecule. These data suggest that Hh signaling is a key controller for differentiation of osteoblasts from precursors. This study may pave a path to new drug therapies for genetic abnormalities in calcification caused by dysregulation of Hh signaling.

Copyright © 2020 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.