トロンボキサンA受容体は、末梢動脈疾患を模擬したラットモデルにおける慢性的な力学反射感作を媒介している

Thromboxane A Receptors Mediate Chronic Mechanoreflex Sensitization in a Rat Model of Simulated Peripheral Artery Disease.

• Korynne S Rollins
• Alec L E Butenas
• Kennedy P Felice
• Jacob E Matney
• Auni C Williams
• Talyn E Kleweno
• Steven W Copp

抄録

運動加圧反射は、収縮している骨格筋内の機械的および代謝信号によって誘発されるフィードバック自律神経および心血管系の制御機構である。反射の機械的に敏感な成分（メカノ反射）は、末梢動脈疾患（PAD）患者および大腿動脈が慢性的に結紮されている模擬PADのラットモデルでは誇張されています。シクロオキシゲナーゼ酵素活性の産物はPADにおけるメカノレフレックスを慢性的に感作することが示されているが、感作を媒介する筋求心性受容体の同一性は不明である。我々は、エンドペルオキシド4受容体（EP4-R）アンタゴニストL161982またはトロンボキサンA受容体（TxA-R）アンタゴニストdaltrobanを後肢の動脈供給に注射すると、実験の72時間前までに結紮された大腿動脈を持つラットでは、反復的な動的後肢骨格筋伸展（単離性メカノレフレックス活性化モデル）に対する加圧反応が減少するが、自由に灌流された大腿動脈を持つラットでは減少しないという仮説を立てた。EP4-R遮断は、「自由灌流ラット」（n=6、前：14±2、後：15±2 mmHg、p=0.97）または「結紮ラット」（n=8、前：29±4、後：29±6 mmHg、p=0.98）において、伸展に対する圧迫反応（ピークΔ平均動脈圧）に影響を及ぼさないことがわかった。一方、TxA-R遮断は、自由灌流ラット（n=6、前：16±3、後：17±4 mmHg、p=0.99）ではストレッチに対する加圧反応に影響を与えなかったが、結紮ラット（n=11、前：29±4、後：17±5 mmHg、p<0.01）ではストレッチに対する加圧反応が有意に低下した。以上のことから、TxA-Rsは慢性大腿動脈結紮ラットの模擬PADモデルにおける慢性力学反射感作に寄与していることが示唆された。

The exercise pressor reflex is a feedback autonomic and cardiovascular control mechanism evoked by mechanical and metabolic signals within contracting skeletal muscles. The mechanically sensitive component of the reflex (the mechanoreflex) is exaggerated in peripheral artery disease (PAD) patients and in a rat model of simulated PAD in which a femoral artery is chronically ligated. Products of cyclooxygenase enzyme activity have been shown to chronically sensitize the mechanoreflex in PAD but the identity of the muscle afferent receptors that mediate the sensitization is unclear. We hypothesized that injection of the endoperoxide 4 receptor (EP4-R) antagonist L161982 or the thromboxane A receptor (TxA-R) antagonist daltroban into the arterial supply of the hindlimb would reduce the pressor response to repetitive, dynamic hindlimb skeletal muscle stretch (a model of isolated mechanoreflex activation) in rats with a femoral artery that was ligated ~72 hours before the experiment but not in rats with freely perfused femoral arteries. We found that EP4-R blockade had no effect on the pressor response (peak Δ mean arterial pressure) to stretch in "freely perfused" (n=6, pre: 14±2, post: 15±2 mmHg, p=0.97) or "ligated" (n=8, pre: 29±4, post: 29±6 mmHg, p=0.98) rats. In contrast, TxA-R blockade had no effect on the pressor response to stretch in freely perfused rats (n=6, pre: 16±3, post: 17±4 mmHg, p=0.99) but significantly reduced the response in ligated rats (n=11, pre: 29±4, post: 17±5 mmHg, p<0.01). We conclude that TxA-Rs contribute to chronic mechanoreflex sensitization in the chronic femoral artery ligated rat model of simulated PAD.