エピジェネティックな調節とPD-1/PD-L1遮断を組み合わせることで、食道癌に対するMAGE-A11抗原特異的CD8+T細胞をベースとした免疫療法が強化された

Epigenetic modulation combined with PD-1/PD-L1 blockade enhances immunotherapy based on MAGE-A11 antigen-specific CD8+T cells against esophageal carcinoma.

• Yunyan Wu
• Meixiang Sang
• Fei Liu
• Jiandong Zhang
• Weijing Li
• Zhenhua Li
• Lina Gu
• Yang Zheng
• Juan Li
• Baoen Shan

抄録

癌精巣抗原（CTA）はT細胞を用いた免疫療法の有望なターゲットであり、特定のCT遺伝子がDNAの脱メチル化を介して癌細胞内でエピジェネティックに低下することが研究で明らかになっている。メラノーマ関連抗原A11（MAGE-A11）は、食道癌で頻繁に発現するCTAであり、食道癌の予後不良と相関しています。したがって、MAGE-A11 は免疫療法のターゲットとなる可能性がある。本研究では、食道癌細胞における MAGE-A11 の発現を評価したところ、いくつかの腫瘍細胞株において MAGE-A11 の発現がダウンレギュレーションされており、免疫療法の効果が制限されていることがわかりました。さらに、MAGE-A11に由来する細胞傷害性Tリンパ球（CTL）の特異的な認識と細胞分裂能を調べた。特定のCTLはMAGE-A11を発現する食道癌細胞を死滅させることができたが、MAGE-A11陰性の腫瘍細胞を溶解することはほとんどなかった。したがって、MAGE-A11発現の誘導は、CTLの認識と食道癌細胞の溶解に重要である。DNA メチルトランスフェラーゼ阻害剤である 5-aza-2'-deoxycytidine を投与すると、食道癌細胞における MAGE-A11 発現が増加し、その後、癌細胞株に対する MAGE-A11 特異的 CD8+T 細胞の細胞毒性が増強された。さらに、食道癌細胞におけるPD-L1の発現がCTLの抗腫瘍機能に影響を与えることも明らかにした。これらの知見は、DNA メチルトランスフェラーゼ阻害剤である 5-aza-2'-deoxycytidine で腫瘍細胞を処理すると、食道癌細胞における MAGE-A11 の発現が増強されることを示している。5-aza-2'-デオキシチジンによるエピジェネティックな調節とPD-1/PD-L1遮断の組み合わせは、食道癌に対するT細胞ベースの免疫療法に有用である可能性がある。

Cancer testis antigens (CTAs) are promising targets for T cell-based immunotherapy and studies have shown that certain CT genes are epigenetically depressed in cancer cells through DNA demethylation. Melanoma-associated antigen A11 (MAGE-A11) is a CTA that is frequently expressed in esophageal cancer and is correlated with a poor esophageal cancer prognosis. Consequently, MAGE-A11 is a potential immunotherapy target. In this study, we evaluated MAGE-A11 expression in esophageal cancer cells and found that it was downregulated in several tumor cell lines, which restricted the effect of immunotherapy. Additionally, the specific recognition and lytic potential of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) derived from the MAGE-A11 was determined. Specific CTLs could kill esophageal cancer cells expressing MAGE-A11 but rarely lysed MAGE-A11-negative tumor cells. Therefore, induction of MAGE-A11 expression is critical for CTLs recognition and lysis of esophageal cancer cells. Treatment with the DNA methyltransferase inhibitor 5-aza-2'-deoxycytidine increased MAGE-A11 expression in esophageal cancer cells and subsequently enhanced the cytotoxicity of MAGE-A11-specific CD8+T cells against cancer cell lines. Furthermore, we found that PD-L1 expression in esophageal cancer cells affected the antitumor function of CTLs. programmed death-1 (PD-1)/PD-L1 blockade could increase the specific CTL-induced lysis of HLA-A2+/MAGE-A11+ tumor cell lines treated with 5-aza-2'-deoxycytidine. These findings indicate that the treatment of tumor cells with the DNA methyltransferase inhibitor 5-aza-2'-deoxycytidine augments MAGE-A11 expression in esophageal cancer cells. The combination of epigenetic modulation by 5-aza-2'-deoxycytidine and PD-1/PD-L1 blockade may be useful for T cell-based immunotherapy against esophageal cancer.

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