CNS受容体への結合を低減した抗結核性ポリハロゲン化フェノチアジンおよびフェノセレナジン

Antitubercular polyhalogenated phenothiazines and phenoselenazine with reduced binding to CNS receptors.

• Maria Giulia Nizi
• Jenny Desantis
• Yoshio Nakatani
• Serena Massari
• Maria Angela Mazzarella
• Gauri Shetye
• Stefano Sabatini
• Maria Letizia Barreca
• Giuseppe Manfroni
• Tommaso Felicetti
• Rowena Rushton-Green
• Kiel Hards
• Gniewomir Latacz
• Grzegorz Satała
• Andrzej J Bojarski
• Violetta Cecchetti
• Michal H Kolář
• Jadwiga Handzlik
• Gregory M Cook
• Scott G Franzblau
• Oriana Tabarrini

抄録

結核菌（Mtb）におけるエネルギー代謝を標的とすることは、革新的な抗結核薬の探索における新たなパラダイムである。NADH:menaquinone oxidoreductaseは、非プロトン移動型II型NADHデヒドロゲナーゼ（NDH-2）であり、Mtbの呼吸鎖に不可欠な酵素であり、哺乳類のミトコンドリアには存在しない。フェノチアジン（PTZ）はNDH-2阻害剤の中で最もよく知られているクラスの一つであるが、抗TB薬としての使用は、現在のところ、重篤なオフターゲット効果が広範囲に及ぶ可能性があるために制限されている。本研究では、様々なハロゲン原子を導入して足場を従来とは異なる方法で装飾することで、一連の新しいPTZを設計・合成しました。また、硫黄原子をセレンに置き換えることで、ジブロモフェノセレナジン20を合成した。合成されたポリハロゲン化PTZ（HPTZ）のうち、ジブロモおよびテトラクロロ誘導体9および11は、フェノセレナジン20とともに、治療薬であるチオリダジン（TZ）よりも優れた抗TBプロファイルを有していた。これらは非複製性MtBを標的とし、殺菌作用があり、リファンピンやベダキリンとの相乗効果があった。さらに、これらの抗TB活性はNDH-2阻害作用と関連していることが明らかになった。最も重要なことは、ドーパミン受容体およびセロトニン受容体に対する親和性がTZと比較して著しく低下していることであった。この研究から、PTZコアのポリハロゲン化により、良好な抗TBプロファイルを維持しつつ、中枢神経系の副作用リスクを低減することが可能であることが初めて明らかになり、この代替的な治療法としてPTZの使用がより具体的になりました。

Targeting energy metabolism in Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is a new paradigm in the search for innovative anti-TB drugs. NADH:menaquinone oxidoreductase is a non-proton translocating type II NADH dehydrogenase (NDH-2) that is an essential enzyme in the respiratory chain of Mtb and is not found in mammalian mitochondria. Phenothiazines (PTZs) represent one of the most known class of NDH-2 inhibitors, but their use as anti-TB drugs is currently limited by the wide range of potentially serious off-target effects. In this work, we designed and synthesized a series of new PTZs by decorating the scaffold in an unconventional way, introducing various halogen atoms. By replacing the sulfur atom with selenium, a dibromophenoselenazine 20 was also synthesized. Among the synthesized poly-halogenated PTZs (HPTZs), dibromo and tetrachloro derivatives 9 and 11, along with the phenoselenazine 20, emerged with a better anti-TB profile than the therapeutic thioridazine (TZ). They targeted non-replicating Mtb, were bactericidal, and synergized with rifampin and bedaquiline. Moreover, their anti-TB activity was found to be related to the NDH-2 inhibition. Most important, they showed a markedly reduced affinity to dopaminergic and serotonergic receptors respect to the TZ. From this work emerged, for the first time, as the poly-halogenation of the PTZ core, while permitting to maintain good anti-TB profile could conceivably lead to fewer CNS side-effects risk, making more tangible the use of PTZs for this alternative therapeutic application.

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