筋ジストロフィーにおける再生障害-治療の新たなターゲット

Impaired Regeneration in Dystrophic Muscle-New Target for Therapy.

• Nurit Yanay
• Malcolm Rabie
• Yoram Nevo

抄録

衛星細胞（SC）として知られる筋幹細胞（MuSCs）は、筋肉組織の維持と成長を可能にする再生能力を持っています。損傷を受けた刺激に反応して、SCは活性化され、増殖、分化、融合して修復や新しい筋繊維の生成を行います。しかしながら、ジストロフィー筋は、慢性的な炎症および線維化とともに筋再生不良を特徴とする。筋ジストロフィーの病態にSCが関与していることの示唆は蓄積されているが、筋の病態生理への寄与は正確には理解されていない。先天性筋ジストロフィー1A型（LAMA2-CMD）では、遺伝子の変異によりラミニン211タンパク質が完全または部分的に欠失する。ラミニン-211は、筋細胞外マトリックス（ECM）とサルコレムマ内の2つの接着系（ジストロフィン-糖タンパク質複合体（DGC）とインテグリン複合体）の間のリンクとして機能している。ラミニン-211は、そのタンパク質相互作用と位置関係から、サルコレムマの完全性を維持することにより、筋肉の機能と生存に重要な役割を果たしています。また、ラミニン-211はSCに発現しており、SCの増殖や分化に関与していることが示唆されている。ラミニン211の一次欠損の下流では、いくつかの二次的な遺伝子や経路が疾患メカニズムを加速させると同時に、ジストロフィー化の代償として再生を試みる試みが成功していない。近年、次世代シークエンシング技術の進歩により、様々な疾患で発生する二次的事象に関する知見が進み、病態生理の解明、新たな治療戦略の開発に不可欠な新たなターゲットの同定が行われている。本レビューでは、主に筋ジストロフィーの再生障害に対するSCの寄与、特にLAMA2-CMDの病態におけるSCの関与を示唆する新たな知見に焦点を当てる。

Muscle stem cells (MuSCs), known as satellite cells (SCs) have an incredible ability to regenerate, which enables the maintenance and growth of muscle tissue. In response to damaging stimuli, SCs are activated, proliferate, differentiate, and fuse to repair or generate a new muscle fiber. However, dystrophic muscles are characterized by poor muscle regeneration along with chronic inflammation and fibrosis. Indications for SC involvement in muscular dystrophy pathologies are accumulating, but their contribution to muscle pathophysiology is not precisely understood. In congenital muscular dystrophy type 1A (LAMA2-CMD), mutations in gene cause either complete or partial absence in laminin-211 protein. Laminin-211 functions as a link between muscle extracellular matrix (ECM) and two adhesion systems in the sarcolemma; one is the well-known dystrophin-glycoprotein complex (DGC), and the second is the integrin complex. Because of its protein interactions and location, laminin-211 has a crucial role in muscle function and survival by maintaining sarcolemma integrity. In addition, laminin-211 is expressed in SCs and suggested to have a role in SC proliferation and differentiation. Downstream to the primary defect in laminin-211, several secondary genes and pathways accelerate disease mechanism, while at the same time there are unsuccessful attempts to regenerate as compensation for the dystrophic process. Lately, next-generation sequencing platforms have advanced our knowledge about the secondary events occurring in various diseases, elucidate the pathophysiology, and characterize new essential targets for development of new treatment strategies. This review will mainly focus on SC contribution to impaired regeneration in muscular dystrophies and specifically new findings suggesting SC involvement in LAMA2-CMD pathology.

Copyright © 2020 Yanay, Rabie and Nevo.