アデノシンA1受容体を遮断することにより、デクスメデトミジンに対する圧反射感受性が低下することが示唆された

Blockade of adenosine A1 receptor in nucleus tractus solitarius attenuates baroreflex sensitivity response to dexmedetomidine in rats.

• Lei Tian
• Guoqiang Tang
• Qian Liu
• Yongqiang Yin
• Yiping Li
• Yi Zhong

抄録

α-アドレナリン受容体（α-AR）アゴニストであるデクスメデトミジンは圧反射感受性（BRS）を増加させる。今回の研究では、このような反応において、核小胞核（NTS）内のアデノシンA1受容体（A1R）がどのような役割を果たしているかを検討した。簡潔に説明すると、成体雄のSprague-Dawleyラットを麻酔し、選択的A1Rアンタゴニストである8-シクロペンチル-1,3-ジプロピルキサンチン（DPCPX; 0.1pmol/1μl）または生理食塩水を右NTSに無作為にマイクロインジェクションした。マイクロインジェクションの10分後に、デクスメデトミジンを30μg/kgで15分かけて15μg-kg-hで105分、または100μg/kgで15分かけて50μg-kg-hで105分かけて注入を開始した。BRSは、デクスメデトミジン輸液開始前(T)、60分(T)、120分(T)に標準的なフェニルフリン法で調べた。血漿中および脳幹中のアデノシン濃度は、高速液体クロマトグラフィーを用いて、α-ARアンタゴニスト・アティパメゾール前処理（0.5mg/kg、i.p.）を行った場合と行っていない場合とで測定した。デクスメデトミジンは、30（T：0.55±0.25 vs. T：2.45±0.37、T：2.26±0.56ms/mmHg、P＜0.05）および100（T：0.55±0.25 vs. T：2.45±0.37、T：2.26±0.56ms/mmHg、P＜0.05）の両方でBRSを増加させた。05）および100μg/kg（T：0.63±0.24 vs. T：6.21±1.87、T：6.30±2.12ms/mmHg、P＜0.05）であった。DPCPX前処理により、100-μg/kgのデクスメデトミジンに対するBRS反応は消失した。100μg/kgでは、デクスメデトミジンは血漿中のアデノシン濃度を増加させた（0.23±0.11～0.45±0.07μg/ml、P<0.05）。05）及び脳幹（1.46±0.30～2.52±0.22μg/ml, P<0.05）；このような効果はアチパメゾールの前処理により遮断された。ウェスタンブロット解析では、100-μg/kgのデクスメデトミジンでα-ARのアップレギュレーションが認められたが、DPCPXでこれを抑制することができた。また、グリア線維性酸性タンパク質とのダブルラベリングにより、NTSのアストロサイトにおいてα-ARのアップレギュレーションが認められた。これらの結果から、デクスメデトミジンはNTSにおけるアデノシンの増加とアストロサイトにおけるα-ARの発現を増加させることで、圧反射感受性を高めることが示唆された。

The α-adrenergic receptor (α-AR) agonist dexmedetomidine increases baroreflex sensitivity (BRS). In the current study, we examined the potential role of adenosine A1 receptor (A1R) within the nucleus tractus solitaries (NTS) in such a response. Briefly, adult male Sprague-Dawley rats were anesthetized and randomly received microinjection of selective A1R antagonist 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine (DPCPX; 0.1 pmol/1 μl) or saline vehicle into the right NTS. Ten min after the microinjection, dexmedetomidine infusion started at a rate of 30 μg/kg over 15 min followed by infusion at 15 μg·kg·h for 105 min, or 100 μg/kg over 15 min followed by infusion at 50 μg·kg·h for 105 min. BRS was examined using a standard phenylephrine method prior to infusion (T), 60 min (T) and 120 min (T) after dexmedetomidine infusion started. Adenosine concentration in plasma and brainstem was measured with high-performance liquid chromatography with vs. without α-AR antagonist atipamezole pretreatment (0.5 mg/kg, i.p.). Dexmedetomidine increased BRS at both 30 (T: 0.55 ± 0.25 vs. T: 2.45 ± 0.37, T: 2.26 ± 0.56 ms/mmHg, P < 0.05) and 100 μg/kg (T: 0.63 ± 0.24 vs. T: 6.21 ± 1.87, T: 6.30 ± 2.12 ms/mmHg, P < 0.05). DPCPX pretreatment obliterated BRS response to 100-μg/kg dexmedetomidine. At 100 μg/kg, dexmedetomidine increased adenosine concentration in plasma (0.23 ± 0.11 to 0.45 ± 0.07 μg/ml, P < 0.05) and brainstem (1.46 ± 0.30 to 2.52 ± 0.22 μg/ml, P < 0.05); such effect was blocked by atipamezole pretreatment. Western blot analysis showed α-AR up-regulation by 100-μg/kg dexmedetomidine, which can be prevented by DPCPX. Double-labeling with glial fibrillary acidic protein showed α-AR up-regulation in astrocytes in the NTS. These results suggest that dexmedetomidine enhances baroreflex sensitivity, possibly by increasing adenosine in NTS and α-AR expression in astrocytes.

Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.