ラスミディタンの作用機序-選択的5-HTアゴニストのレビュー

Lasmiditan mechanism of action - review of a selective 5-HT agonist.

• David B Clemow
• Kirk W Johnson
• Helen M Hochstetler
• Michael H Ossipov
• Ann M Hake
• Andrew M Blumenfeld

抄録

片頭痛は世界的に障害の主な原因となっていますが、いまだに診断が不十分で治療法も確立されていません。この神経疾患の病態生理に関する研究により、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）が片頭痛発作時の痛みのシグナル伝達に関与する重要な神経ペプチドであることが発見されました。CGRPが介在する神経細胞の感作およびグルタミン酸に基づく2次および3次の神経細胞のシグナル伝達は、片頭痛の痛みに関与する重要な構成要素である可能性がある。いくつかのセロトニン作動性受容体サブタイプの活性化は、CGRP、他の神経ペプチド、神経伝達物質の放出をブロックし、片頭痛の症状を和らげることができる。トリプタンは、セロトニン5-HT受容体を介して作用する片頭痛の治療のために開発された最初の治療薬でした。セロトニン1F（5-HT）受容体がヒトの三叉神経節に発現していることが発見されたことから、この受容体のサブタイプが片頭痛の治療に関与している可能性が示唆されました。5-HT受容体は、三叉神経節ニューロンの末端や細胞体に存在し、これらの神経からのCGRPの放出を調節することができます。5-HT受容体とは異なり、5-HT受容体の活性化は血管収縮を引き起こしません。5-HTに対する異なるセロトニン作動性アゴニストの効力は、片頭痛の動物モデル（硬膜血漿蛋白質滲出モデル）で相関しており、ラスミディタンの開発につながりました。ラスミディタンは、米国で新たに承認された片頭痛の急性治療薬であり、血液脳関門を通過し、末梢神経系（PNS）および中枢神経系（CNS）に作用する親油性の高選択性5-HTアゴニストです。ラスミディタンは、中枢神経系（PNS）および中枢神経系（CNS）部位に局在する5-HT受容体（例えば、三叉神経核の尾状核）を活性化することで、CGRPおよび神経伝達物質であるグルタミン酸の放出をブロックし、中枢性感作の発症を予防し、おそらくは逆転させる可能性があります。視床における5-HT受容体の活性化は、この領域の二次的な中枢性感作をブロックすることができ、これは片頭痛や脳外皮膚アロディニアの進行と関連しています。5-HT受容体はまた、下行性疼痛調節の要素であり、ラスミディタンが片頭痛を緩和する可能性のある別の部位を提示している。ミトコンドリア機能不全が片頭痛の病態生理に関与している可能性があり、5-HT受容体がミトコンドリアの生合成を促進することができるという新たな証拠が出てきている。正確なメカニズムは不明ですが、証拠は、ラスミディタンが、神経ペプチドおよび神経伝達物質の放出を阻害し、PNS三叉神経血管およびCNS疼痛シグナル伝達経路の阻害を導く5-HTアゴニスト活性を介して片頭痛を緩和することができることを示唆しています。

Migraine is a leading cause of disability worldwide, but it is still underdiagnosed and undertreated. Research on the pathophysiology of this neurological disease led to the discovery that calcitonin gene-related peptide (CGRP) is a key neuropeptide involved in pain signaling during a migraine attack. CGRP-mediated neuronal sensitization and glutamate-based second- and third-order neuronal signaling may be an important component involved in migraine pain. The activation of several serotonergic receptor subtypes can block the release of CGRP, other neuropeptides, and neurotransmitters, and can relieve the symptoms of migraine. Triptans were the first therapeutics developed for the treatment of migraine, working through serotonin 5-HT receptors. The discovery that the serotonin 1F (5-HT) receptor was expressed in the human trigeminal ganglion suggested that this receptor subtype may have a role in the treatment of migraine. The 5-HT receptor is found on terminals and cell bodies of trigeminal ganglion neurons and can modulate the release of CGRP from these nerves. Unlike 5-HT receptors, the activation of 5-HT receptors does not cause vasoconstriction.The potency of different serotonergic agonists towards 5-HT was correlated in an animal model of migraine (dural plasma protein extravasation model) leading to the development of lasmiditan. Lasmiditan is a newly approved acute treatment for migraine in the United States and is a lipophilic, highly selective 5-HT agonist that can cross the blood-brain barrier and act at peripheral nervous system (PNS) and central nervous system (CNS) sites.Lasmiditan activation of CNS-located 5-HT receptors (e.g., in the trigeminal nucleus caudalis) could potentially block the release of CGRP and the neurotransmitter glutamate, thus preventing and possibly reversing the development of central sensitization. Activation of 5-HT receptors in the thalamus can block secondary central sensitization of this region, which is associated with progression of migraine and extracephalic cutaneous allodynia. The 5-HT receptors are also elements of descending pain modulation, presenting another site where lasmiditan may alleviate migraine. There is emerging evidence that mitochondrial dysfunction might be implicated in the pathophysiology of migraine, and that 5-HT receptors can promote mitochondrial biogenesis. While the exact mechanism is unknown, evidence suggests that lasmiditan can alleviate migraine through 5-HT agonist activity that leads to inhibition of neuropeptide and neurotransmitter release and inhibition of PNS trigeminovascular and CNS pain signaling pathways.