DDI2は転写因子NRF1の切断に関与するユビキチン指向型エンドプロテアーゼである

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Mol. Cell.2020 Jul;79(2):332-341.e7. S1097-2765(20)30356-7. doi: 10.1016/j.molcel.2020.05.035.Epub 2020-06-09.

DDI2は転写因子NRF1の切断に関与するユビキチン指向型エンドプロテアーゼである

DDI2 Is a Ubiquitin-Directed Endoprotease Responsible for Cleavage of Transcription Factor NRF1.

A Barbara Dirac-Svejstrup
Jane Walker
Peter Faull
Vesela Encheva
Vyacheslav Akimov
Michele Puglia
David Perkins
Sandra Kümper
Suchete S Hunjan
Blagoy Blagoev
Ambrosius P Snijders
David J Powell
Jesper Q Svejstrup

PMID: 32521225 DOI: 10.1016/j.molcel.2020.05.035.

抄録

Ddi1/DDI2 タンパク質は、ユビキチン輸送因子であり、様々な細胞機能に関与している。ユビキチン結合ドメインとユビキチン様ドメインに加えて、レトロウイルスプロテアーゼと類似した保存領域を有しているが、DDI2がプロテアーゼとしてどのように機能するのかは不明であった。本研究では、DDI2ノックアウト細胞がプロテアソームの阻害に敏感で、プロテアソームによる分解が不十分な高分子量ユビキチン化タンパク質を蓄積することを明らかにした。これらのタンパク質が精製 DDI2 のプロテアーゼ活性の標的となる。DDI2が脱ユビキチン化酵素として作用する証拠は発見されておらず、ユビキチン化されたタンパク質自体を切断することを示唆している可能性がある。この考えを裏付けるように、転写因子NRF1の切断には、インビボでのDDI2の活性が必要であることが知られている。我々は、DDI2が実際にNRF1をインビトロで切断できることを示したが、NRF1タンパク質が高度にポリユビキチン化されている場合にのみ切断できることを示した。これらのデータから、DDI2はユビキチン指向型エンドプロテアーゼであることが示唆された。

The Ddi1/DDI2 proteins are ubiquitin shuttling factors, implicated in a variety of cellular functions. In addition to ubiquitin-binding and ubiquitin-like domains, they contain a conserved region with similarity to retroviral proteases, but whether and how DDI2 functions as a protease has remained unknown. Here, we show that DDI2 knockout cells are sensitive to proteasome inhibition and accumulate high-molecular weight, ubiquitylated proteins that are poorly degraded by the proteasome. These proteins are targets for the protease activity of purified DDI2. No evidence for DDI2 acting as a de-ubiquitylating enzyme was uncovered, which could suggest that it cleaves the ubiquitylated protein itself. In support of this idea, cleavage of transcription factor NRF1 is known to require DDI2 activity in vivo. We show that DDI2 is indeed capable of cleaving NRF1 in vitro but only when NRF1 protein is highly poly-ubiquitylated. Together, these data suggest that DDI2 is a ubiquitin-directed endoprotease.