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また、このように、細胞内でのリソゾームの修復、除去、置換を調整する細胞システムであるMERITは、リソゾームの修復、除去、置換を調整する細胞システムである
MERIT, a cellular system coordinating lysosomal repair, removal and replacement.
PMID: 32521192 DOI: 10.1080/15548627.2020.1779451.
抄録
膜の完全性は、細胞の生存と機能に不可欠である。細胞膜と細胞内膜を保護するメカニズムのスペクトルは完全には知られていません。私たちの最近の研究では、リソソーム膜の保護、除去、交換のための細胞システムをMERITと呼んでいることが明らかになりました。このシステムは、リソソソーム膜の損傷により、ESCRT依存性の膜修復、マクロオートファジー/オートファジー優位のリソソーム除去、転写プログラムを介したリソソソーム生合成の開始を連続的に誘導します。MERIT システムは、β-ガラクトシド糖鎖を認識する細胞内合成レクチンの一群であるガレクチンによって制御されています。本研究では、LGALS3（ガレクチン3）が、リソソーム上の損傷部位に露出した腔内グリコシル基を検出することで膜損傷を検出し、ESCRTコンポーネントPDCD6IP/ALIX、CHMP4A、CHMPBをリクルートして組織化し、ESCRT主導のリソソソーム膜修復を促進することを明らかにしました。LGALS3は、オートファジー受容体レギュレーターであるTRIM16と協働して、過剰に損傷したリソソソームを除去するオートファジー機構に関与している。LGALS3 が存在しない場合には、修復とオートファジーの効率が低下し、TFEB の核内転位が増加してリソソソームの欠損を補い、de novo のリソソソームバイオジェネシスを介してリソソームの欠損を補います。MERIT システムは、リソソソームネットワークにダメージを与える様々な薬剤や神経毒性のある MAPT/tau などの薬剤からエンドライソーム膜の完全性を保護します。
Membrane integrity is essential for cellular survival and function. The spectrum of mechanisms protecting cellular and intracellular membranes is not fully known. Our recent work has uncovered a cellular system termed MERIT for lysosomal mbrane par, removal and replacemen. Specifically, lysosomal membrane damage induces, in succession, ESCRT-dependent membrane repair, macroautophagy/autophagy-dominant removal of damaged lysosomes, and initiation of lysosomal biogenesis via transcriptional programs. The MERIT system is governed by galectins, a family of cytosolically synthesized lectins recognizing β-galactoside glycans. We found in this study that LGALS3 (galectin 3) detects membrane damage by detecting exposed lumenal glycosyl groups, recruits and organizes ESCRT components PDCD6IP/ALIX, CHMP4A, and CHMPB at damaged sites on the lysosomes, and facilitates ESCRT-driven repair of lysosomal membrane. At later stages, LGALS3 cooperates with TRIM16, an autophagy receptor-regulator, to engage autophagy machinery in removal of excessively damaged lysosomes. In the absence of LGALS3, repair and autophagy are less efficient, whereas TFEB nuclear translocation increases to compensate lysosomal deficiency via de novo lysosomal biogenesis. The MERIT system protects endomembrane integrity against a broad spectrum of agents damaging the endolysosomal network including lysosomotropic drugs, , or neurotoxic MAPT/tau.
ABBREVIATIONS:
AMPK：AMP活性化プロテインキナーゼ；APEX2：遺伝子組換えアスコルビン酸ペルオキシダーゼ2；ATG13：オートファジー関連13；ATG16L1：オートファジー関連16様1；BMMs：骨髄由来マクロファージ；ESCRT：輸送に必要なエンドソームソーティング複合体；GPN：グリシル-L-フェニルアラニン2-ナフチルアミド；LLOMe.Ｌ-ロイシル-Ｌ-ロイシンメチルエステル；ＭＡＰ１ＬＣ３／ＬＣ３：微小管関連タンパク質１軽鎖３；ＭＥＲＩＴ：膜修復・除去・置換；ＭＴＯＲ：ラパマイシンキナーゼの機械的標的；ＴＦＥＢ：転写因子ＥＢ；ＴＦＲＣ：トランスフェリン受容体；ＴＲＩＭ１６：三叉神経モチーフ含有１６。
ABBREVIATIONS: AMPK: AMP-activated protein kinase; APEX2: engineered ascorbate peroxidase 2; ATG13: autophagy related 13; ATG16L1: autophagy related 16 like 1; BMMs: bone marrow-derived macrophages; ESCRT: endosomal sorting complexes required for transport; GPN: glycyl-L-phenylalanine 2-naphthylamide; LLOMe: L-leucyl-L-leucine methyl ester; MAP1LC3/LC3: microtubule associated protein 1 light chain 3; MERIT: membrane repair, removal and replacement; MTOR: mechanistic target of rapamycin kinase; TFEB: transcription factor EB; TFRC: transferrin receptor; TRIM16: tripartite motif-containing 16.