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原発性非尿道性腸型腺癌、尿路腺癌、粘膜腺癌、および腸管メタプラシア/腺腫の分子遺伝学的特徴。文献レビューと次世代シークエンシング研究
Molecular Genetic Features of Primary Nonurachal Enteric-type Adenocarcinoma, Urachal Adenocarcinoma, Mucinous Adenocarcinoma, and Intestinal Metaplasia/Adenoma: Review of the Literature and Next-generation Sequencing Study.
PMID: 32520749 DOI: 10.1097/PAP.0000000000000268.
抄録
原発性膀胱腺癌の診断は、日常診療では困難な場合がある。これらの腫瘍は、形態学的および免疫組織化学的に尿道腺がんおよび大腸腺がんと重複することがある。さらに、これらの腫瘍の遺伝的背景は十分に理解されていない。我々は、PubMedデータベースを用いて、原発性膀胱腺癌のサブタイプの複合的な遺伝学的評価の結果を系統的に検索した。その後、我々は独自に膀胱病変のシリーズを設計した。36例を評価した。原発性腸管型腺癌16例、尿道腸管型腺癌7例、原発性粘液性・膠質腺癌3例、腸管型変成・絨毛腺癌10例の36例を評価した。詳細な臨床データを収集し、すべての症例を標的化次世代シークエンシングを用いて検討した。文献に基づき、これらの腫瘍で最初に変異した遺伝子は11.3％の症例でKRASであり、次いで28.5％の症例でTERTプロモーター変異が報告された。原発性膀胱腺癌ではKRASとTERT以外にもTP53、PIK3CA、CTNNB1、APC、FBXW7、IDH2、RB1などの遺伝子が頻繁に変異していることが判明している。我々のシリーズでは、原発性腸型腺癌で最も頻度の高い遺伝子変異は以下の通りであった。TP53（56％）、BRCA2、KMT2B（いずれも33％）、NOTCH2、KDR、ARID1B、POLE、PTEN、KRAS（いずれも28％）、尿路性腸管腺癌では以下の通りであった。TP53（86％）；PTEN、NOTCH（いずれも43％）；原発性粘膜/膠質腺癌では以下の通りであった。KRAS、GRIN2A、AURKB（すべて67％）；および腸型メタプラシア／絨毛腺腫では、以下の通りであった。APC、PRKDC（ともに60％）；ROS1、ATM、KMT2D（すべて50％）であった。いずれのグループについても、クラスター分析を用いて特異的な変異パターンは同定されなかった。ここでは、ルーチンの外科病理学における膀胱の腺病変の鑑別診断に伝統的に用いられてきた病理学的特徴と免疫組織化学的染色パターンについて述べる。これらの病変の突然変異の概要を、公表されているデータの集合体として、当院のコホートからの追加データを用いて説明する。診断的には差別的ではないが、これらの腺性新生物に共通する最も一般的な遺伝的変異には、TP53、APC（Wnt経路における）、およびKRAS（MAPK経路における）変異が含まれることを示す。
The diagnosis of primary adenocarcinoma of the urinary bladder may be challenging in routine practice. These tumors may morphologically and immunohistochemically overlap with urachal adenocarcinoma and colorectal adenocarcinoma. Further, their genetic background is poorly understood. We systematically searched the PubMed database for results of complex genetic evaluation of primary bladder adenocarcinoma subtypes. Subsequently, we designed our own series of bladder lesions. We evaluated 36 cases: 16 primary enteric-type adenocarcinomas, 7 urachal enteric adenocarcinomas, 3 primary mucinous/colloid adenocarcinomas, and 10 intestinal-type metaplasia/villous adenoma. Detailed clinical data were collected, and all cases were examined using targeted next-generation sequencing. On the basis of the literature, the first mutated gene in these tumors was reported to be KRAS in 11.3% of cases, followed by TERT promoter mutations in 28.5%. In addition to KRAS and TERT, other genes were also found to be frequently mutated in primary bladder adenocarcinoma, including TP53, PIK3CA, CTNNB1, APC, FBXW7, IDH2, and RB1. In our series, the most frequent gene mutations in primary enteric-type adenocarcinomas were as follows: TP53 (56%); BRCA2, KMT2B (both 33%); NOTCH2, KDR, ARID1B, POLE, PTEN, KRAS (all 28%); in urachal enteric adenocarcinoma they were as follows: TP53 (86%); PTEN, NOTCH (both 43%); in primary mucinous/colloid adenocarcinomas they were as follows: KRAS, GRIN2A, AURKB (all 67%); and, in intestinal-type metaplasia/villous adenoma, they were as follows: APC, PRKDC (both 60%); ROS1, ATM, KMT2D (all 50%). No specific mutational pattern was identified using cluster analysis for any of the groups. Herein, we describe the pathologic features and immunohistochemical staining patterns traditionally used in the differential diagnoses of glandular lesions of the bladder in routine surgical pathology. We outline the mutational landscape of these lesions as an aggregate of published data with additional data from our cohort. Although diagnostically not discriminatory, we document that the most common genetic alterations shared between these glandular neoplasms include TP53, APC (in the Wnt pathway), and KRAS (in the MAPK pathway) mutations.